Алексан®

Прозрачная бесцветная жидкость.

Фармакодинамика
Действующим веществом препарата Алексан^® является цитарабин.
Цитарабин относится к группе антиметаболитов пиримидинового обмена, ингибирует синтез ДНК в клетке, преимущественно в S-фазу клеточного цикла. Антилейкемическую активность препарат приобретает в результате фосфорилирования в арабинозил цитозин трифосфат (Ара-ЦТФ), который конкурентно ингибирует ДНК-полимеразу. Также синтез ДНК ингибируется за счет встраивания цитарабина в ДНК. Цитостатический эффект дозозависим.
Известно несколько механизмов развития резистентности к цитарабину: ингибирование мембранного транспорта, дефицит фосфорилирующих ферментов, повышенная активность инактивирующих ферментов, сниженное сродство ДНК-полимеразы. Поддержание высокой внутриклеточной концентрации Ара-ЦТФ является решающим для развития цитотоксического эффекта.
Фармакокинетика
После внутривенного введения цитарабин быстро и почти полностью превращается в неактивный урацил-метаболит Ара-У под действием цитидиндезаминазы в печени и в других тканях. Период полувыведения (Т_1/2) начальной фазы составляет 1,4-7,5 мин, конечной - примерно 10-200 мин, в среднем 120 мин. Вследствие низкой активности дезаминазы в центральной нервной системе, выведение цитарабина из спинномозговой жидкости происходит медленно, и период полувыведения составляет 2-11 ч.
При непрерывной внутривенной инфузии цитарабина в обычных дозах (100-200 мг/м²
поверхности тела) достигаются концентрации, равные 0,04-0,6 мкмоль/л. При подкожном или внутримышечном введении максимальные концентрации цитарабина в плазме достигаются через 20-60 мин, при этом они существенно ниже, чем при внутривенном введении. Максимальная концентрация цитарабина в плазме крови при одинаковой дозе сильно варьирует у разных пациентов. Затем происходит двухфазное снижение концентрации.
Объем распределения цитарабина составляет 0,7 л/кг. Цитарабин проникает через гематоэнцефалический барьер. После непрерывной инфузии в спинномозговой жидкости достигается концентрация равная 10-40 % от концентрации в плазме крови. Связь с белками плазмы - 2-20 % .
При попадании в организм цитарабин в результате фосфорилирования под действием нуклеотидаз быстро превращается в активный метаболит Ара-ЦТФ в лейкозных и нормальных клетках костного мозга. Образование неактивного метаболита Ара-У под действием цитидиндезаминазы происходит главным образом в печени, и в меньшей степени в других тканях и крови.
Выведение цитарабина из плазмы носит двухфазный характер. В течение 24 ч в моче обнаруживается около 80 % введенного цитарабина, из которых
71-96 % представлено в виде неактивного метаболита и 4-10 % - неизмененный цитарабин.

• повышенная чувствительность к цитарабину и другим компонентам препарата;
• анемия, лейкопения, тромбоцитопения не онкологической этиологии (в т.ч. аплазия костного мозга); за исключением случаев, когда применение необходимо «по жизненным» показаниям.
• беременность и период грудного вскармливания.

Схема и метод применения варьируют при использовании разных режимов химиотерапии. Применение препарата Алексан^® возможно только в специализированных клиниках под контролем врачей. При пероральном применении препарат Алексан^® не активен.
Препарат Алексан^® может применяться как в монотерапии, так и в комбинации с цитостатиками и, в некоторых случаях, глюкокортикостероидами.
Препарат Алексан^® можно вводить внутривенно (болюсно или капельно), подкожно, внутримышечно (обычно применяется только при проведении терапии, направленной на поддержание ремиссии), а также интратекально.
Средняя суточная доза - 100-200 мг/м². Для пациентов пожилого возраста или с пониженными резервами кроветворения суточная доза не должна превышать - 50-70 мг/м².
Индукция ремиссии при острых лейкозах: в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами - 100 мг/м²/сутки в виде непрерывной быстрой или медленной внутривенной инфузии в течение 5-10 дней или внутривенно каждые 12 ч 7 дней подряд. Всего проводят 4-7 лечебных курсов. Интервалы между курсами - не менее 14 дней.
Высокодозная терапия: терапия высокими дозами при лечении лейкозов с плохим прогнозом, а также рефрактерных лейкозов и рецидивов, проводится с применением препарата Алексан^® в дозе 2-3 г/м² поверхности тела в виде внутривенной инфузии продолжительностью 1-3 ч, с 12-часовым интервалом, в течение 4-6 дней в виде монотерапии или в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами.
Интратекальная терапия (лечение лейкемического поражения центральной нервной системы): при остром лейкозе доза препарата Алексан^® составляет 5-75 мг/м². Частота введения может варьировать от одного раза в день в течение 4 дней до 1 раза в 4 дня. Наиболее часто цитарабин применяют по 30 мг/м² поверхности тела каждые 4 дня до нормализации показателей, за чем следует еще одно дополнительное введение. Однако доза и интервалы между введениями зависят от клинической ситуации. В связи с тем, что дозы и режим введения препарата Алексан^® зависят от специально разработанных схем полихимиотерапии, в каждом индивидуальном случае следует обращаться к специальной литературе.
При почечной и печеночной недостаточности необходимо с осторожностью применять препарат Алексан^® и при необходимости снижать дозу, особенно у пациентов с выраженным нарушением функции печени и почек.
Цитарабин выводится при гемодиализе. Не рекомендуется применять препарат непосредственно до и сразу после сеанса диализа.
У пожилых пациентов (старше 60 лет) применение высокодозной терапии возможно только после тщательной оценки соотношения польза/риск.
Приготовление раствора для инфузии
Препарат Алексан^® в необходимой дозе разбавляют в 0,9 % растворе натрия хлорида или в 5 % растворе декстрозы. Концентрация цитарабина не должна превышать 100 мг/мл.
При интратекальном введении препарата Алексан^® можно использовать 0,9 % раствор натрия хлорида или 5 % раствор декстрозы. Не следует применять растворители, содержащие консерванты.
Рекомендуется сначала произвести отбор 5-8 мл спинномозговой жидкости, смешать ее с раствором для инъекций в шприце, а затем осуществить медленное обратное введение полученного раствора.
Набирать раствор из флакона необходимо непосредственно перед применением. Применять следует только свежеприготовленные прозрачные растворы и только однократно!

Симптомы: рвота, диарея, выраженное угнетение функции костного мозга, кровотечение, развитие инфекции, симптомы нейротоксичности (нарушение сознания, двигательные нарушения, судороги, когнитивные расстройства).
Лечение: специфического антидота нет. Если произошла передозировка, то необходимо проводить симптоматическую терапию (гемотрансфузия). В случае тяжелой передозировки, после интратекального введения, немедленно следует произвести замещение спинномозговой жидкости изотоническим солевым раствором.
Цитарабин выводится при гемодиализе. Однако информация об эффективности гемодиализа при передозировке цитарабина отсутствует.

Применение препарата Алексан^® должно осуществляться под наблюдением квалифицированного врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми химиотерапевтическими препаратами и только в условиях стационара, располагающего средствами для регулярного мониторинга клинических биохимических и гематологических показателей во время и после введения препарата. Алексан^® может применяться как в виде монотерапии, так и в сочетании с другими противоопухолевыми препаратами. Доза и схема приема препарата подбираются индивидуально. В случае комбинированной терапии следует учитывать кумулятивное миелосупрессивное действие всех препаратов, входящих в схему лечения.
Угнетение функции костного мозга
Цитарабин существенно подавляет функцию костного мозга. Терапию препаратом Алексан^® необходимо начинать с осторожностью у пациентов с уже существующей миелосупрессией. Необходимо регулярно проводить клинический анализ крови (ежедневно при индукционной терапии), контролировать концентрацию мочевой кислоты в плазме крови, функцию костного мозга, печени, почек, ЦНС, легких. Анализ показателей функций костного мозга следует проводить сразу после того, как в крови перестали определяться бластные клетки.
Следует иметь ввиду, что возможно развитие тяжелых последствий угнетения костного мозга, в том числе летальных, например, кровотечений на фоне тромбоцитопении, тяжелых инфекций на фоне развития гранулоцитопении и других нарушений защитных механизмов организма.
Аллергические реакции
Сообщалось об 1 случае развития анафилактической реакции на фоне терапии цитарабином, в результате которой произошла внезапная остановка сердечно-лёгочной деятельности, потребовавшая проведения реанимационных мероприятий. Данная реакция возникла сразу после внутривенного введения цитарабина.
Применение цитарабина в высоких дозах
При проведении терапии высокими дозами цитарабина (2-3 г/м²) наблюдались случаи развития тяжелой токсичности со стороны ЦНС, ЖКТ и легких (отличной от той, которая развивается при стандартных схемах терапии цитарабином), иногда с развитием летального исхода. Возможно обратимое поражение роговицы глаза; возникновение геморрагического конъюнктивита, для лечения и профилактики которого возможно местное применение глюкокортикостероидов; нарушение функции головного мозга, в частности, мозжечка, которые, как правило, обратимы; сонливость, судороги; тяжелые желудочно-кишечные язвы, в том числе кистозный пневматоз кишечника, который может приводить к развитию перитонита; сепсис, абсцесс печени, отек легких.
В исследованиях на животных было показано мутагенное и канцерогенное действие цитарабина. Необходимо иметь в виду возможность подобного действия у человека при длительной терапии цитарабином.
Необходимо обеспечить тщательное наблюдение за пациентами, принимающими цитарабин, в частности, обязателен контроль уровня тромбоцитов и лейкоцитов. При снижении тромбоцитов ниже 50000/мм³ или полиморфноядерных гранулоцитов ниже 1000/мм³ следует приостановить лечение или изменить его схему. Количество форменных элементов в периферической крови может продолжать падать после отмены препарата и достигать минимального уровня через 5-7 дней. При наличии показаний можно возобновить терапию при появлении четких признаков восстановления кроветворения по результатам исследования костного мозга.
Сообщалось о возникновении периферической моторной и сенсорной нейропатии после совместного применения высоких доз цитарабина, даунорубицина и аспарагиназы у взрослых пациентов с острым нелимфобластным лейкозом. Поэтому необходимо соблюдать осторожность при таком режиме применения цитарабина и своевременно корректировать дозы во избежание необратимых неврологических расстройств.
У пациентов, которым ранее проводилось лечение с повреждающим действием на ЦНС, например, интратекальной химиотерапии или лучевой терапии, при применении высоких доз цитарабина возрастает риск развития нейротоксичности.
Экспериментально было установлено, что при применении высоких доз цитарабина могут возникать тяжелые, в том числе смертельные, последствия легочной токсичности: отек легких/острый респираторный дистресс-синдром. При быстром внутривенном введении цитарабина пациентов часто беспокоит тошнота и рвота в течение нескольких часов после применения. Можно уменьшить частоту встречаемости и выраженность этих побочных эффектов при применении препарата инфузионно.
Имеются сообщения о возникновении кардиомиопатии (в т.ч. с летальным исходом) при применении цитарабина в высоких дозах в комбинации с циклофосфамидом при подготовке к трансплантации костного мозга.
При проведении высокодозной терапии и интратекальной терапии нельзя применять растворы, содержащие бензиловый спирт.
Стандартная терапия
В литературе описаны случаи развития перитонита и колита с положительной пробой на скрытую кровь в сочетании с нейтропенией и тромбоцитопенией у пациентов при применении обычных доз цитарабина в комбинации с другими лекарственными препаратами. Пациенты были успешно пролечены без хирургического вмешательства.
Имеются сообщения о развитии отсроченного прогрессивного восходящего паралича с летальным исходом у детей с острым миелолейкозом после интратекального и внутривенного применения цитарабина в обычных дозах в сочетании с другими препаратами.
При возникновении цитарабинового синдрома применение препарата Алексан^® необходимо прекратить и начать лечение глюкокортикостероидами. При эффективности стероидной терапии лечение цитарабином может быть продолжено.
По всей видимости, печень человека метаболизирует значительную часть введенной дозы цитарабина. Пациенты со сниженной функцией печени и почек имеют повышенный риск развития токсических реакций со стороны ЦНС после лечения высокими дозами цитарабина. Цитарабин следует применять с осторожностью и в более низких дозах у пациентов с нарушениями функции печени.
Необходимо соблюдать осторожность и регулярно проверять состояние функций костного мозга, печени и почек при применении препарата у пациентов с нарушенной функцией печени и почек.
Синдром лизиса опухоли
Как и другие противоопухолевые средства, препарат Алексан^® может приводить к развитию гиперурикемии вследствие быстрого распада опухолевых клеток. Рекомендуется проводить профилактику гиперурикемии у пациентов с высоким содержанием бластных клеток или с большими опухолевыми массами (например, при неходжкинских лимфомах): обеспечить прием аллопуринола и достаточного количества жидкости.
Вакцины
Введение живых и ослабленных вакцин пациентам с иммуносупрессией, обусловленной применением химиотерапевтических препаратов, включая цитарабин, может привести к развитию серьезных и жизнеугрожающих инфекций. Возможно применение убитых или инактивированных вакцин. Вакцинация пациентов, которым проводится терапия препаратом Алексан^®, должна проводиться крайне осторожно, после тщательной оценки гематологического статуса и с согласия врача, проводящего терапию цитарабином.
Интервал между окончанием иммуносупрессивной терапии и вакцинацией зависит от вида иммуносупрессанта, основного заболевания и других факторов и варьирует от 3 месяцев до 1 года.
Панкреатит
Сообщалось о случаях развития острого панкреатита у пациентов, получающих комбинированную терапию цитарабином и другими лекарственными препаратами.
Неврологические нарушения
Имеются сообщения о случаях развития тяжелых неврологических побочных реакций на фоне внутривенного введения цитарабина (включая головную боль, паралич, кому, инсультоподобные эпизоды). Данные осложнения наблюдались преимущественно у молодых пациентов при одновременном интратекальном введении метотрексата.
Гемодиализ
Цитарабин выводится из организма при гемодиализе. Поэтому пациентам, находящимся на диализе, не следует вводить препарат Алексан^® непосредственно до и во время проведения диализа.
Женщинам и мужчинам, а также их половым партнерам во время лечения и в течение 6 месяцев после его завершения следует применять надежные средства контрацепции.
Дети
Безопасность применения у новорожденных не установлена.

Остатки препарата, все инструменты и материалы, которые использовались для приготовления растворов для инъекций и введения препарата Алексан^®, должны уничтожаться в соответствии со стандартной больничной процедурой утилизации отходов цитотоксических веществ, с учетом действующих нормативных актов уничтожения опасных отходов.

Хранить в защищенном от света месте при температуре не выше 25 °С.
Хранить в недоступном для детей месте.

Отпускают по рецепту.

Инструкция обновлена на сайте: 03.12.2021

Обращаем ваше внимание, что с 2015 г. вступила в силу новая редакция ч.9 ст.30 Федерального закона № 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств» (в ред. Федерального закона от 22.12.2014 N 429-ФЗ), в соответствии с которой «Допускается обращение лекарственных препаратов для медицинского применения до истечения срока годности, произведенных в течение ста восьмидесяти дней после даты принятия уполномоченным федеральным органом исполнительной власти решения о внесении изменений в документы, содержащиеся в регистрационном досье, в соответствии с информацией, содержащейся в документах регистрационного досье на лекарственный препарат до даты принятия такого решения». Это означает, что препарат в упаковках с предыдущей версией инструкции по медицинскому применению, произведенный до утверждения изменений, а также в течение 180 календарных дней после утверждения Министерством Здравоохранения РФ новой версии инструкции по медицинскому применению, может находиться в обращении на фармацевтическом рынке РФ до истечения срока годности препарата.