Сувардио®

1 таблетка 5 мг содержит: действующее вещество: розувастатин кальция (эквивалентно розувастатину)^* - 5,000 мг; вспомогательные вещества: лактоза безводная – 57,920 мг; кремния диоксид коллоидный - 0,330 мг; целлюлоза микрокристаллическая силифицированная - 27,500 мг; крахмал кукурузный сухой - 16,500 мг; тальк - 1,100 мг; натрия стеарилфумарат – 1,650 мг; оболочка таблетки: гипромеллоза-2910 - 1,860 мг; маннитол - 0,150 мг; макрогол 6000 - 0,090 мг; титана диоксид - 0,645 мг; краситель железа (III) оксид желтый - 0,056 мг; краситель железа (III) оксид красный - 0,019 мг; тальк - 0,180 мг.

1 таблетка 10 мг содержит: действующее вещество: розувастатин кальция (эквивалентно розувастатину)^* - 10,000 мг; вспомогательные вещества: лактоза безводная - 52,920 мг; кремния диоксид коллоидный - 0,330 мг; целлюлоза микрокристаллическая силифицированная - 27,500 мг; крахмал кукурузный сухой - 16,500 мг; тальк - 1,100 мг; натрия стеарилфумарат – 1,650 мг; оболочка таблетки: гипромеллоза-2910 - 1,860 мг; маннитол - 0,150 мг; макрогол 6000 - 0,090 мг; титана диоксид - 0,420 мг; краситель железа (III) оксид желтый - 0,225 мг; краситель железа (III) оксид красный - 0,075 мг; тальк - 0,180 мг.

1 таблетка 20 мг содержит: действующее вещество: розувастатин кальция (эквивалентно розувастатину)^* - 20,000 мг; вспомогательные вещества: лактоза безводная – 105,840 мг; кремния диоксид коллоидный - 0,660 мг; целлюлоза микрокристаллическая силифицированная - 55,000 мг; крахмал кукурузный сухой - 33,000 мг; тальк - 2,200 мг; натрия стеарилфумарат – 3,300 мг; оболочка таблетки: гипромеллоза-2910 - 3,720 мг; маннитол - 0,300 мг; макрогол 6000 - 0,180 мг; титана диоксид - 0,840 мг; краситель железа (III) оксид желтый - 0,450 мг; краситель железа (III) оксид красный - 0,150 мг; тальк - 0,360 мг.

1 таблетка 40 мг содержит: действующее вещество: розувастатин кальция (эквивалентно розувастатину)^* - 40,000 мг; вспомогательные вещества: лактоза безводная – 211,680 мг; кремния диоксид коллоидный - 1,320 мг; целлюлоза микрокристаллическая силифицированная - 110,000 мг; крахмал кукурузный сухой - 66,000 мг; тальк - 4,400 мг; натрия стеарилфумарат – 6,600 мг; оболочка таблетки: гипромеллоза-2910 - 7,440 мг; маннитол - 0,600 мг; макрогол 6000 - 0,360 мг; титана диоксид - 1,680 мг; краситель железа (III) оксид желтый - 0,900 мг; краситель железа (III) оксид красный - 0,300 мг; тальк - 0,720 мг.

Примечание: тальк (полирующий агент) используется для полировки таблеток и не включается в итоговую сумму:

^* - количество розувастатина приводят к 100% содержанию розувастатина в субстанции. Необходимое количество розувастатина рассчитывают на основании сертификата анализа и соответственно корректируют количество лактозы безводной.

Фармакодинамика

Розувастатин является селективным, конкурентным ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы - фермента, превращающего 3-гидрокси-3-метилглутарилкоэнзим А в мевалонат, предшественник холестерина. Розувастатин действует на печень, где осуществляется синтез холестерина (ХС) и катаболизм липопротеинов низкой плотности (ЛПНП).

Розувастатин увеличивает число рецепторов ЛПНП на поверхности гепатоцитов, которые усиливают захват и катаболизм ЛПНП, и ингибирует синтез печенью липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП), уменьшая тем самым количество ЛПНП и ЛПОНП.

Розувастатин снижает концентрацию холестерина-липопротеинов низкой плотности (ХС-ЛПНП), общего холестерина, триглицеридов (ТГ), повышает концентрацию холестерина-липопротеинов высокой плотности (ХС-ЛПВП), а также снижает концентрацию аполипопротеина В (АпоВ), ХС-неЛПВП, ХС-ЛПОНП, ТГ-ЛПОНП и увеличивает концентрацию аполипопротеина А-1 (АпоА-1) (см. таблицу 1), снижает соотношение ХС-ЛПНП/ХС-ЛПВП, общий ХС/ХС-ЛПВП и ХС-неЛПВП/ХС-ЛПВП и соотношение АпоВ/АпоА-1.

После начала терапии розувастатином терапевтический эффект появляется в течение одной недели, через 2 недели лечения достигает 90 % максимально возможного эффекта. Максимальный терапевтический эффект обычно достигается к 4 неделе и поддерживается при регулярном приеме препарата.

Таблица 1. Зависимость ответа на лечение от дозы розувастатина у пациентов с первичной гиперхолестеринемией (типы IIa и IIb по Фредриксону)
(среднее скорректированное процентное изменение относительно исходной концентрации)

Клиническая эффективность

Розувастатин эффективен у взрослых пациентов с гиперхолестеринемией, с или без гипертриглицеридемии, вне зависимости от их расовой принадлежности, пола или возраста, в том числе у пациентов с сахарным диабетом и семейной гиперхолестеринемией.

У 80 % пациентов с гиперхолестеринемией IIa и IIb типа по классификации Фредриксона (средняя исходная концентрация ХС-ЛПНП около 4,8 ммоль/л) при применении розувастатина в дозе 10 мг концентрация ХС-ЛПНП достигает значений менее 3 ммоль/л.

У пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, принимавших розувастатин в дозах от 20 до 80 мг по схеме форсированного титрования доз, отмечалась положительная динамика показателей липидного профиля. После титрования суточной дозы до 40 мг в сутки (12 недель терапии) концентрация ХС-ЛПНП снизилась на 53 %. У 33 % пациентов было достигнуто снижение концентрации ХС-ЛПНП менее 3 ммоль/л.

У пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, принимавших розувастатин в дозах 20 и 40 мг, среднее снижение концентрации ХС-ЛПНП составило 22 %.

Аддитивный эффект отмечается в комбинации с фенофибратом в отношении концентрации ТГ и с никотиновой кислотой (более 1 г в сутки) в отношении концентрации ХС-ЛПВП.

У пациентов с низким риском развития ишемической болезни сердца (ИБС) (риск по Фрамингемской шкале менее 10 % за период более 10 лет), со средней концентрацией ХС-ЛПНП 4,0 ммоль/л (154,5 мг/дл) и субклиническим атеросклерозом, который оценивался по толщине комплекса «интима-медиа» сонных артерий (ТКИМ), розувастатин в дозе 40 мг/сут значительно замедлял скорость прогрессирования максимальной ТКИМ для 12-ти сегментов сонной артерии по сравнению с плацебо со скоростью - 0,0145 мм/год (95 % доверительный интервал (CI): от -0,0196 до - 0,0093, при р <0,0001). Дозу 40 мг следует назначать только пациентам с выраженной гиперхолестеринемией и высоким риском развития сердечно-сосудистых заболеваний.

Применение у детей

Было проведено многоцентровое двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование, в рамках которого проводилась терапия розувастатином в течение 12 недель (176 пациентов, 97 – мужского пола, 79 – женского пола) с последующим 40-недельным открытым периодом титрования дозы розувастатина (173 пациента, 96 – мужского пола и 77 – женского пола). В это исследование включались пациенты в возрасте 10-17 лет (II-V стадия по шкале Таннера), в том числе пациенты женского пола с менархе ≥1 года назад, с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией.  Применялся розувастатин в дозе 5 мг, 10 мг или 20 мг или плацебо в течение 12 недель, затем всем пациентам проводилась терапия розувастатином в течение 40 недель (открытая фаза). На фоне применения розувастатина в дозах 5 мг, 10 мг и 20 мг было отмечено снижение концентрации ЛПНП на 38,3 %, 44,6 %, 50,0 % соответственно по сравнению с 0,7 % в группе плацебо. На момент завершения 40-недельной фазы исследования с титрованием дозы до максимальной дозы 20 мг в сутки в зависимости от целевых значений концентрации ЛПНП, 70 пациентов из 173 (40,5 %) достигли целевых значений ЛПНП (<2,8 ммоль/л). Через 52 недели лечения в рамках исследования не было отмечено влияния применения розувастатина на рост, массу тела, индекс массы тела (ИМТ) или процессы полового созревания. Численность популяции исследования была недостаточной для выявления редких побочных эффектов.

Кроме того, применение розувастатина изучалось в 2-летнем открытом исследовании с титрованием дозы препарата, в котором приняло участие 198 пациентов детского возраста с семейной гетерозиготной гиперхолестеринемией в возрасте от 6 до 17 лет (88 пациентов мужского пола, 110 – женского пола, II-V стадия по шкале Таннера). Начальная доза розувастатина составляла 5 мг один раз в сутки. У пациентов в возрасте от 6 до 9 лет (n = 64) допускалось титрование дозы до 10 мг в сутки, у пациентов в возрасте от 10 до 17 лет (n = 134) – до 20 мг в сутки. После терапии розувастатином в течение 24 месяцев среднее снижение концентрации ЛПНП в плазме крови, оцененное методом наименьших квадратов, составило -43 % (исходная концентрация 236 мг/дл, концентрация к 24 месяцу 133 мг/дл), -45 % (исходная концентрация 234 мг/дл, концентрация к 24 месяцу 124 мг/дл) и -35 % (исходная концентрация 241 мг/дл, концентрация к 24 месяцу 153 мг/дл) у пациентов в возрасте от 6 до <10 лет, от 10 до <14 лет и от 14 до <18 лет соответственно. Применение розувастатина в дозах 5 мг, 10 мг и 20 мг также позволило достичь статистически значимых различий в средних значениях от исходного уровня следующих показателей: ЛПВП, ТГ, ХС-неЛПВП, ХС-ЛПНП/ХС-ЛПВП, ТГ/ХС-ЛПВП, ХС-неЛПВП/ХС-ЛПВП, АпоВ, АпоВ/АпоА-1. Направленность этих изменений соответствовала улучшению показателей липидного обмена, которое сохранялось в течение 2 лет. Не было отмечено влияния применения розувастатина на рост, массу тела, ИМТ или процессы полового созревания детей после 24 месяцев лечения.

Применение розувастатина в дозе 20 мг в сравнении с группой плацебо изучалось в рандомизированном двойном слепом плацебо- контролируемом многоцентровом перекрестном исследовании с участием 14 детей и подростков (возраст от 6 до 17 лет) с гомозиготной        семейной гиперхолестеринемией. Исследование включало вводную 4-х-недельную фазу с применением диеты и розувастатина в дозе 10 мг, переходную 6-недельную фазу с применением розувастатина в дозе 20 мг, которой предшествовал или за которой следовал период лечения плацебо в течение 6 недель, и 12- недельная поддерживающая фаза, в течение которой все пациенты получали лечение розувастатином в дозе 20 мг. Пациентам, принимавшим эзетимиб или которым выполнялся аферез на момент начала исследования, соответствующее лечение продолжалось в течение всего исследования.

Статистически значимое (р=0,005) снижение ХС-ЛПНП (22,3 %, 85,4 мг/дл или 2,2 ммоль/л) наблюдалось после 6 недель лечения розувастатином в дозе 20 мг в сравнении с группой плацебо. Было выявлено статистически значимое снижение общего холестерина (20,1%, р=0,03) ХС-неЛПВП (22,9 %, р=0,003) и АпоВ (17,1 %, р=0,024).

Также отмечалось снижение ТГ, соотношений ХС-ЛПНП/ХС-ЛПВП, общего холестерина/ХС- ЛПВП, ХС­ неЛПВП /ХС- ЛПВП, и АпоВ/АпоА-1 после 6 недель применения розувастатина в  дозе  20  мг  в сравнении   с   группой   плацебо.

Снижение ХС-ЛПВП после 6 недель лечения розувастатином в дозе 20 мг, следовавшего за применением плацебо в течение 6 недель, сохранялось в течение более 12 недель постоянной терапии.

У одного пациента наблюдалось дальнейшее снижение XC-ЛПНП (8,0%), общего холестерина (6,7 %) и ХС­ неЛПВП (7,4 %) после 6 недель применения розувастатина и титрования до 40 мг.

Во время дополнительной открытой фазы применения розувастатина в дозе 20 мг у 9 из этих пациентов сроком до 90 недель снижение уровня XC-ЛПНП сохранялось в диапазоне от -12,1 % до -21,3 %.

Фармакокинетика

Абсорбция

Максимальная концентрация (C_max) розувастатина в плазме крови достигается приблизительно через 5 ч после приема внутрь. Абсолютная биодоступность составляет ≈ 20 %.

Распределение

Розувастатин метаболизируется преимущественно печенью, которая является основным местом синтеза холестерина и метаболизма ХС-ЛПНП. Объем распределения розувастатина составляет приблизительно 134 л. Около 90 % розувастатина связывается с белками плазмы крови, в основном с альбумином.

Метаболизм

Биотрансформации подвергается ограниченное количество розувастатина (приблизительно 10 %).

Метаболизм розувастатина в незначительной степени связан с изоферментами системы цитохрома Р450. Изофермент CYP2C9 является основным изоферментом, участвующим в метаболизме розувастатина, в то время как изоферменты CYP2C19, CYP3A4 и CYP2D6 вовлечены в метаболизм в меньшей степени.

Основными выявленными метаболитами розувастатина являются N-дисметилрозувастатин и лактоновые метаболиты.

N-десметилрозувастатин приблизительно на 50 % менее активен, чем розувастатин, лактоновые метаболиты фармакологически неактивны. Более 90 % фармакологической активности по ингибированию циркулирующей ГМГ-КоА- редуктазы обеспечивается розувастатином, остальное - его метаболитами.

Выведение

Приблизительно 90 % от принимаемой дозы розувастатина выводится в неизмененном виде через кишечник (включая абсорбированный и неабсорбированный розувастатин), оставшаяся часть выводится почками. В неизмененном виде почками выводится около 5 % введенной дозы препарата. Период полувыведения (Т_1/2) составляет 19 ч, не изменяется при увеличении дозы препарата. Средний геометрический плазменный клиренс составляет приблизительно 50 л/ч (коэффициент вариации 21,7 %). Как и в случае с другими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, в процесс «печеночного» захвата розувастатина вовлечен мембранный переносчик холестерина через мембраны. Данный переносчик играет большую роль в выведении розувастатина печенью.

Линейность

Системная экспозиция розувастатина увеличивается пропорционально дозе. После многократного ежедневного приема препарата изменений фармакокинетических параметров не происходит.

Генетический полиморфизм

Ингибиторы ГМК-КоА-редуктазы, в том числе розувастатин, связываются с транспортными белками ОАТР1В1 (полипептид транспорта органических анионов, участвующий в захвате статинов гепатоцитами) и ВСRP (эффлюксный транспортер). У носителей генотипов SLCO1B1 (ОАТР1В1) C.521CC и ABCG2 (BCRP) C.421AA отмечалось увеличение экспозиции (AUC - площадь под кривой «концентрация - время») розувастатина в 1,6 и 2,4 раза, соответственно, по сравнению с носителями генотипов SLCO1B1c.521TT и ABCG2 c.421AA.

Особые популяции пациентов

Возраст и пол

Возраст и половая принадлежность не оказывают клинически значимого влияния на фармакокинетические параметры розувастатина.

Этнические группы

Фармакологические исследования показали приблизительно двукратное увеличение медианы AUC и C_max розувастатина у пациентов монголоидной расы (японцев, китайцев, филиппинцев, вьетнамцев и корейцев) по сравнению с показателями у представителей европеоидной расы; у пациентов-индусов показано увеличение медианы AUC и C_max приблизительно в 1,3 раза. При этом анализ показателей фармакокинетики для всей исследуемой популяции не выявил клинически значимых различий в фармакокинетике препарата среди представителей европеоидной и негроидной рас.

Почечная недостаточность

У пациентов с почечной недостаточностью легкой и умеренной степени тяжести величина плазменной концентрации розувастатина или N-десметилрозувастатина существенно не меняется. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина (КК) менее 30 мл/мин) концентрация розувастатина в плазме крови в 3 раза выше, а концентрация N-десметилрозувастатина в 9 раз выше, чем у здоровых добровольцев. Концентрация розувастатина в плазме крови у пациентов, находящихся на гемодиализе, приблизительно на 50 % выше, чем у здоровых добровольцев.

Печеночная недостаточность

пациентов с различной степенью печеночной недостаточности с баллом 7 и ниже по шкале Чайлд-Пью не выявлено увеличение Т_1/2 розувастатина. Однако у 2-х пациентов с баллами 8 и 9 по шкале Чайлд-Пью было отмечено удлинение Т_1/2, приблизительно в 2 раза превышающее аналогичный показатель для пациентов с более низкими показателями по шкале Чайлд-Пью. Опыт применения розувастатина у пациентов с баллом выше 9 по шкале Чайлд-Пью отсутствует.

для суточной дозы 5 мг, 10 мг и 20 мг:

• повышенная чувствительность к розувастатину или любому из компонентов препарата;
• заболевания печени в активной фазе, включая стойкое повышение активности «печеночных» трансаминаз, а также любое повышение активности «печеночных» трансаминаз в сыворотке крови более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы (ВГН);
• тяжелые нарушения функции почек (КК менее 30 мл/мин);
• миопатия;
• одновременный прием циклоспорина;
• беременность, период грудного вскармливания
• применение у пациентов, предрасположенных к развитию миотоксических осложнений;
• дефицит лактазы, непереносимость лактозы, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции (препарат содержит лактозу);
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

для суточной дозы 40 мг:

• повышенная чувствительность к розувастатину или любому из компонентов препарата;
• заболевания печени в активной фазе, включая стойкое повышение активности «печеночных» трансаминаз, а также любое повышение активности «печеночных» трансаминаз в сыворотке крови более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы (ВГН);
• наличие факторов риска развития миопатии/рабдомиолиза:
  • почечная недостаточность умеренной степени тяжести (КК < 60 мл/мин);
  • гипотиреоз;
  • миопатии в анамнезе, включая наследственные;
  • миотоксичность на фоне приема других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов в анамнезе;
  • чрезмерное употребление алкоголя;
  • состояния, которые могут приводить к повышению плазменной концентрации розувастатина;
  • одновременный прием фибратов;
  • применение у пациентов монголоидной расы;
• одновременный прием циклоспорина;
• беременность, период грудного вскармливания;
• применение у пациентов, предрасположенных к развитию миотоксических осложнений;
• дефицит лактазы, непереносимость лактозы, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции (препарат содержит лактозу);
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

Препарат Сувардио^® противопоказан к применению при беременности и в период грудного вскармливания. Женщинам репродуктивного возраста следует применять надежные и адекватные средства контрацепции.

Поскольку холестерин и продукты биосинтеза холестерина имеют большое значение для развития плода, потенциальный риск ингибирования ГМГ-КоА-редуктазы превышает пользу от его применения при беременности.

В случае диагностирования беременности прием препарата Сувардио^® следует немедленно прекратить.

Данные о выделении розувастатина с грудным молоком отсутствуют. При необходимости назначения препарата Сувардио^® в период лактации необходимо решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Побочные эффекты, возникающие на фоне применения розувастатина, как правило, выражены незначительно и проходят самостоятельно. В контролируемых исследованиях менее чем у 4 % пациентов, получавших терапию данным препаратом, лечение было прервано по причине развития нежелательных явлений. Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, развитие побочных эффектов носит в основном дозозависимый характер.

По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) нежелательные реакции классифицированы в соответствии с их частотой развития следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10000, <1/1000) и очень редко (<1/10000); частота неизвестна - по имеющимся данным установить частоту возникновения не представлялось возможным.

Ниже представлены нежелательные реакции, полученные как в ходе клинических исследований, так и в постмаркетинговый период.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы
редко: тромбоцитопения.

Нарушения со стороны иммунной системы
редко: реакции гиперчувствительности, включая ангионевротический отек.

Нарушения со стороны эндокринной системы
часто: СД 2-го типа. Частота развития СД на фоне применения розувастатина зависит от наличия или отсутствия таких факторов риска, как концентрация глюкозы натощак ≥5,6 ммоль/л, ИМТ >30 кг/м2, повышение концентрации ТГ в плазме крови, артериальная гипертензия в анамнезе (см. раздел «Особые указания»).

Нарушения психики
частота неизвестна: депрессия.

Нарушения со стороны нервной системы
часто: головная боль, головокружение;
очень редко: полинейропатия, потеря памяти;
частота неизвестна: периферическая нейропатия, нарушения сна, включая бессонницу и кошмарные сновидения.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
частота неизвестна: кашель, одышка.

Нарушения со стороны пищеварительной системы
часто: запор, тошнота, боль в животе;
редко: панкреатит;
частота неизвестна: диарея.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей
редко: повышение активности «печеночных» трансаминаз;
очень редко: желтуха, гепатит.
Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы у небольшого числа пациентов наблюдалось дозозависимое повышение активности «печеночных» трансаминаз. В большинстве случаев эти нарушения имели минимальную выраженность, являлись бессимптомными и проходили самостоятельно.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
нечасто: кожный зуд, сыпь, крапивница;
частота неизвестна: синдром Стивенса-Джонсона, лекарственная сыпь с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-синдром).

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани
часто: миалгия;
редко: миопатия (включая миозит), рабдомиолиз, волчаночный синдром, разрыв мышц;
очень редко: артралгия;
частота неизвестна: иммуноопосредованная некротизирующая миопатия, нарушения со стороны сухожилий, включая случаи их разрыва.
Нежелательные явления со стороны мышечной ткани, такие как миалгия, миопатия (включая миозит и, редко, рабдомиолиз с развитием острой почечной недостаточности или без нее) отмечались у пациентов, получавших розувастатин во всех дозах, чаще - при применении доз 20 мг и выше.
Сообщалось о развитии дозозависимого повышения активности креатинфосфокиназы (КФК) у пациентов, получавших розувастатин; в большинстве случаев эти нарушения имели минимальную выраженность, были бессимптомными и проходили самостоятельно. При повышении активности КФК >5 ВГН розувастатин следует отменить (см. раздел «Особые указания»).

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей
очень редко: гематурия.
При приеме розувастатина может наблюдаться развитие протеинурии. Изменения содержания белка в моче (от отсутствия или наличия следовых количеств до уровня ++ и выше) наблюдались менее чем у 1 % пациентов, принимающих розувастатин в дозе 10 мг или 20 мг, и примерно у 3 %, принимающих препарат в дозе 40 мг. Незначительное изменение количества белка в моче (от нулевого уровня или наличия следов до уровня +), наблюдалось при приеме препарата в дозе 20 мг. В большинстве случаев протеинурия уменьшалась и самостоятельно проходила в процессе лечения. При анализе данных клинических исследований не выявлена причинная связь между протеинурией и острыми или прогрессирующими заболеваниями почек.

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы
очень редко: гинекомастия;

Общие расстройства и нарушения в месте введения
часто: астенический синдром;
частота неизвестна: отеки.

Лабораторные показатели
Повышение концентрации глюкозы, билирубина, активности гамма-глутамилтранспептидазы, щелочной фосфатазы, нарушение функции щитовидной железы.
На фоне применения некоторых статинов сообщалось о развитии следующих побочных эффектов:
• сексуальная дисфункция;
• в единичных случаях развитие интерстициального заболевания легких, особенно у пациентов, получавших терапию статинами в течение длительного времени.

Дети
В 52-недельном клиническом исследовании было отмечено увеличение частоты развития выраженного повышения активности КФК в плазме крови (>10 ВГН) и симптомов со стороны мышечной системы после физических нагрузок при применении препарата у детей по сравнению со взрослыми пациентами. Частота развития остальных побочных эффектов была сопоставима с частотой их развития при применении препарата у взрослых пациентов

Влияние других препаратов на розувастатин

Ингибиторы транспортных белков

Розувастатин связывается с различными транспортными белками (в частности, с OATP1B1 и BCRP). Применение препаратов, которые являются ингибиторами этих транспортных белков, может сопровождаться увеличением концентрации розувастатина в плазме крови, следствием чего может стать повышение риска развития миопатии (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особые указания»). 

Циклоспорин

При одновременном применении розувастатина и циклоспорина AUCрозувастатина была в среднем в 7 раз выше, чем у здоровых добровольцев. Совместное применение этих препаратов приводит к повышению концентрации розувастатина в плазме крови в 11 раз, при этом плазменная концентрация циклоспорина не меняется. Совместное применение розувастатина и циклоспорина противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Ингибиторы ВИЧ-протеаз

Несмотря на то, что точный механизм взаимодействия неизвестен, совместный прием ингибиторов ВИЧ-протеаз может приводить к значительному увеличению AUCрозувастатина (см. Таблицу 2). В фармакокинетическом исследовании одновременное применение 20 мг розувастатина с комбинированным препаратом, содержащим два ингибитора ВИЧ-протеаз (400 мг лопинавира/100 мг ритонавира) у здоровых добровольцев приводило к приблизительно 2-кратному и 5-кратному увеличению AUC0-24 и Cmaxрозувастатина соответственно. Поэтому одновременный прием розувастатина и ингибиторов ВИЧ-протеаз не рекомендуется (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особые указания»). 

Гемфиброзил и другие липидснижающие препараты

Одновременное применение розувастатина и гемфиброзила приводит к увеличению Сmax и AUC розувастатина в 2 раза.

Основываясь на данных по специфическому взаимодействию, не ожидается значимого фармакокинетического взаимодействия розувастатина с фенофибратом, однако возможно фармакодинамическое взаимодействие между препаратами.

Гемфиброзил, фенофибрат, другие фибраты и никотиновая кислота в липидснижающих дозах (1 г или более в сутки) при одновременном применении с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы увеличивали риск возникновения миопатии, возможно, в связи с тем, что они способны вызывать развитие миопатии при применении в монотерапии. Одновременное применение розувастатина в дозе 40 мг и фибратов противопоказано. При одновременном применении розувастатина с гемфиброзилом и другими липидснижающими средствами начальная доза розувастатина должна составлять 5 мг.

Эзетимиб

Одновременное применение розувастатина в дозе 10 мг и эзетимиба в дозе 10 мг приводит к повышению AUC розувастатина в 1,2 раза у пациентов с гиперхолестеринемией. Нельзя исключить возможность фармакодинамического взаимодействия розувастатина и эзетимиба, которое способно привести к увеличению риска развития нежелательных явлений.

Антациды

Одновременное применение розувастатина и антацидов в суспензиях, содержащих алюминия и магния гидроксид, приводит к снижению плазменной концентрации розувастатина приблизительно на 50 %. Данный эффект выражен слабее, если антациды применяются через 2 ч после приема розувастатина. Клиническое значение подобного взаимодействия не установлено.

Эритромицин

Одновременное применение розувастатина и эритромицина приводит к уменьшению AUC_0-t и C_max розувастатина на 20 % и 30 % соответственно. Подобное взаимодействие может быть вызвано усилением моторики кишечника, обусловленным приемом эритромицина.

Изоферменты цитохрома P450

Результаты исследований in vivo и in vitro показали, что розувастатин не является ни ингибитором, ни индуктором изоферментов цитохрома P450. Кроме того, розувастатин является слабым субстратом для этих изоферментов. Следовательно, развитие лекарственных взаимодействий, обусловленных изоферментами цитохрома P450 маловероятно. Не было отмечено клинически значимого взаимодействия между розувастатином и флуконазолом (ингибитором изоферментов CYP2C9 и CYP3A4) или кетоконазолом (ингибитором изоферментов CYP2A6 и CYP3A4). 

Тикагрелор

Тикагрелор может приводить к развитию почечной недостаточности и влиять на экскрецию розувастатина, повышая риск его накопления. В некоторых случаях совместное применение тикагрелора и розувастатина приводило к снижению функции почек, повышению уровня КФК и развитию рабдомиолиза. Рекомендуется контроль функции почек и уровня КФК во время совместного применения тикагрелора и розувастатина.

Взаимодействия с другими лекарственными средствами, которые требуют коррекции дозы розувастатина (см. Таблицу 2).

Дозу препарата Сувардио® следует корректировать при необходимости его совместного применения с лекарственными препаратами, увеличивающими AUCрозувастатина. Начальная доза препарата Сувардио® должна составлять 5 мг один раз в сутки, если ожидается увеличение экспозиции в 2 раза и более. Следует корректировать максимальную суточную дозу розувастатина так, чтобы его ожидаемая AUC не превышала таковую для дозы 40 мг, принимаемой без лекарственных средств, взаимодействующих с розувастатином. Например, максимальная суточная доза препарата Сувардио® не должна превышать 20 мг при одновременном применении с гемфиброзилом (увеличение AUC розувастатина в 1,9 раза), 10 мг – при одновременном применении с атазанавиром/ритонавиром (увеличение AUC в 3,1 раза).

Если препарат вызывал увеличение AUC менее чем в 2 раза, снижения начальной дозы не требуется, однако следует соблюдать осторожность при применении розувастатина в дозах выше 20 мг.

Таблица 2. Влияние сопутствующей терапии на экспозицию розувастатина (AUC, данные приведены в порядке убывания).

Влияние розувастатина на другие препараты

Пероральные контрацептивы/заместительная гормональная терапия (ЗГТ)

Одновременное применение розувастатина и пероральных контрацептивов увеличивает AUCэтинилэстрадиола и AUC норгестрела на 26 % и 34 % соответственно. Такое увеличение плазменных концентраций следует учитывать при подборе дозы пероральных контрацептивов. Фармакокинетические данные по одновременному применению розувастатина и ЗГТ отсутствуют, следовательно, нельзя исключить аналогичного эффекта и при применении данного сочетания. Однако подобная комбинация широко применялась женщинами во время проведения клинических исследований и хорошо переносилась.

Дигоксин

Не ожидается клинически значимого взаимодействия при одновременном применении розувастатина и дигоксина.

Фузидовая кислота

Риск развития миопатии и рабдомиолиза может возрастать при одновременном применении фузидовой кислоты и статинов. Механизм данного взаимодействия (фармакокинетического или фармакодинамического) неизвестен. Имеются сообщения о случаях развития рабдомиолиза, в том числе с летальным исходом, при применении таких комбинаций. При необходимости применения фузидовой кислоты терапию розувастатином необходимо прекратить на время применения фузидовой кислоты (см. раздел «Особые указания»). 

Антагонисты витамина К

Как и в случае с другими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, начало терапии розувастатином или увеличение дозы препарата у пациентов, получающих терапию антагонистами витамина К (например, варфарином или другими кумариновыми антикоагулянтами) может привести к увеличению международного нормализованного отношения (MHO). Отмена или снижение дозы розувастатина может вызвать уменьшение MHO, поэтому в таких случаях требуется его мониторинг. 

Применение у детей

Исследования, посвященные изучению лекарственных взаимодействий розувастатина, проводились только у взрослых. В какой степени эти результаты отражают лекарственные взаимодействия розувастатина у детей неизвестно.

Нет необходимости в специальных мерах предосторожности при уничтожении неиспользованного препарата Сувардио^®.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 5 мг, 10 мг, 20 мг и 40 мг

Первичная упаковка
По 7 таблеток в Aл/Aл блистер. 

Вторичная упаковка
По 1, 2 или 4 блистера в пачку картонную вместе с инструкцией по применению.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 5 мг

Первичная упаковка
По 10 таблеток в Aл/Aл блистер.

Вторичная упаковка
По 3 блистера в пачку картонную вместе с инструкцией по применению.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 10 мг, 20 мг

Первичная упаковка
По 10 таблеток в Aл/Aл блистер.

Вторичная упаковка
По 3 или 9 блистеров в пачку картонную вместе с инструкцией по применению.

2 года.
Не использовать препарат после истечения срока годности, указанного на упаковке!

Держатель РУ: Сандоз д.д., Веровшкова 57, 1000 Любляна, Словения.

Производство готовой лекарственной формы:

Лек д.д., Веровшкова 57, 1526 Любляна, Словения.

Первичная упаковка, вторичная упаковка и выпускающий контроль качества:

Лек д.д., Веровшкова 57, 1526 Любляна, Словения

или

Лек д.д., Тримлини 2D, 9220 Лендава, Словения.

Организация, принимающая претензии потребителей:  
АО «Сандоз», 125315, г. Москва, Ленинградский проспект, д.70;
телефон: (495) 660 75 09, факс: (495) 660-75-10.