Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 10 мг
ИНСТРУКЦИЯ
ПО ПРИМЕНЕНИЮ ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА
ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ
ТУЛИП®
Внимательно прочитайте эту инструкцию перед тем, как начать прием/использование этого лекарства.
- Сохраните инструкцию, она может потребоваться вновь.
- Если у Вас возникли вопросы, обратитесь к врачу.
- Это лекарство назначено лично Вам, и его не следует передавать другим лицам, поскольку оно может причинить им вред даже при наличии тех же симптомов, что и у Вас.
РЕГИСТРАЦИОННЫЙ НОМЕР: П N015755/01
ТОРГОВОЕ НАЗВАНИЕ ПРЕПАРАТА
Тулип®.
МЕЖДУНАРОДНОЕ НЕПАТЕНТОВАННОЕ НАЗВАНИЕ
Аторвастатин.
ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.
1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:
действующее вещество: аторвастатин (в форме аторвастатина кальция) 10,00 мг/20,00 мг;
вспомогательные вещества: лактозы моногидрат 34,80 мг/34,80 мг; кроскармеллоза натрия 19,20 мг/19,20 мг; гипролоза 2,00 мг/2,00 мг; полисорбат 80 2,60 мг/2,60 мг; магния оксид тяжелый 26,00 мг/26,00 мг; кремния диоксид коллоидный 1,20 мг/1,20 мг; магния стеарат 1,00 мг/1,00 мг; целлюлоза микрокристаллическая до 250,00 мг/250,00 мг;
состав оболочки: гипромеллоза 2,976 мг/2,976 мг; гипролоза 0,744 мг/0,744 мг; титана диоксид 1,380 мг/1,368 мг; макрогол 6000 0,600 мг/0,600 мг; тальк 0,300 мг/0,300 мг; железа оксид желтый Е 172 -/0,012 мг.
Таблетки 10 мг: белые или почти белые, круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой “HLA 10” на одной стороне.
Вид на изломе: таблетки белого цвета.
Таблетки 20 мг: светло-желтые, круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой “HLA 20” на одной стороне.
Вид на изломе: таблетки белого цвета.
Гиполипидемическое средство – ГМГ-КоА-редуктазы ингибитор.
Код АТХ: С10АА05
Фармакодинамика
Аторвастатин является селективным конкурентным ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы ˗ фермента, превращающего 3-гидрокси-3-метилглутарил коэнзим А в мевалоновую кислоту, являющуюся предшественником стеролов, включая холестерин.
Триглицериды (ТГ) и холестерин включаются в состав липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП) при синтезе в печени, поступают в плазму крови и транспортируются в периферические ткани. Липопротеины низкой плотности (ЛПНП) образуются из ЛПОНП в ходе взаимодействия с рецепторами ЛПНП.
Исследования показали, что повышение концентраций общего холестерина, ЛПНП и аполипопротеина В (Апо-В) в плазме крови способствует развитию атеросклероза и входят в группу факторов риска возникновения сердечно-сосудистых заболеваний, в то время как увеличение концентрации липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) снижает риск развития сердечно-сосудистых заболеваний.
Аторвастатин снижает концентрацию холестерина и липопротеинов в плазме крови за счет угнетения ГМГ-КоА-редуктазы, синтеза холестерина в печени и увеличения числа «печеночных» рецепторов ЛПНП на поверхности клеток, что приводит к усилению захвата и катаболизма ЛПНП (по данным доклинических исследований).
Аторвастатин снижает синтез и концентрацию холестерина-ЛПНП, общего холестерина, Апо-В у пациентов с гомозиготной и гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, первичной гиперхолестеринемией и смешанной гиперлипидемией.
Вызывает также снижение концентрации холестерина-ЛПОНП и ТГ и повышение концентрации холестерина-ЛПВП и аполипопротеина A-1 (Апо-А).
У пациентов с дисбеталипопротеинемией снижает концентрацию липопротеинов промежуточной плотности холестерина ˗ ЛППП.
Аторвастатин в дозах 10 и 20 мг снижает концентрацию общего холестерина на 29 и 33 %, ЛПНП ˗ на 39 и 43 %, Апо-В ˗ на 32 и 35 % и ТГ ˗ на 14 и 26 %, соответственно; вызывает повышение концентрации холестерина-ЛПВП и Апо-А.
Дозозависимо снижает концентрацию ЛПНП у пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, резистентной к терапии другими гиполипидемическими средствами.
Не оказывает канцерогенного и мутагенного действия.
Терапевтический эффект развивается через 2 недели после начала терапии, достигает максимума через 4 недели и сохраняется в течение всего периода лечения.
Фармакокинетика
Абсорбция и распределение
Абсорбция – высокая. Максимальная концентрация в плазме крови (Сmax) после приема внутрь достигается через 1 ˗ 2 ч. Сmax у женщин выше на 20 %, площадь под кривой «концентрация-время» (АUС) – на 10 % ниже, чем у мужчин, что не имеет клинического значения. Сmax у пациентов с алкогольным циррозом печени (класс В по шкале Чайлд-Пью) в 16 раз, а АUС – в 11 раз выше нормы.
Прием пищи несколько снижает скорость и степень абсорбции препарата (на 25 % и 9 %, соответственно), однако степень снижения холестерина-ЛПНП при приеме аторвастатина не зависит от приема пищи.
После приема внутрь аторвастатина в вечернее время концентрация его в плазме крови ниже (Сmax и AUC приблизительно на 30 %), чем после приема в утренние часы, тогда как снижение концентрации холестерина-ЛПНП не зависит от времени суток приема препарата. Выявлена линейная зависимость между степенью всасывания и дозой препарата.
Биодоступность составляет 14 %, системная биодоступность ингибирующей активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы – около 30 %. Низкая системная биодоступность обусловлена пресистемным метаболизмом в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ) и эффектом «первичного прохождения» через печень.
Средний объем распределения – 381 л, связь с белками плазмы крови – 98 %.
Отношение концентрации аторвастатина в эритроцитах/плазме крови составляет около 0,25, что указывает на плохое проникновение аторвастатина в эритроциты.
Метаболизм и выведение
Аторвастатин метаболизируется преимущественно в печени под действием изоферментов CYP3A4, CYP3A5 и CYP3A7 с образованием фармакологически активных метаболитов (орто- и парагидроксилированных производных, продуктов бета-окисления). In vitro орто- и парагидроксилированные метаболиты оказывают ингибирующее действие на ГМГ-КоА-редуктазу, сопоставимое с действием аторвастатина. Ингибирующий эффект препарата в отношении ГМГ-КоА-редуктазы примерно на 70 % определяется активностью циркулирующих метаболитов, который сохраняется приблизительно в течение 20 ˗ 30 ч, благодаря их наличию.
Результаты исследований in vitro дают основания предположить, что изофермент CYP3A4 печени играет важную роль в метаболизме аторвастатина. Это подтверждается повышением концентрации аторвастатина в плазме крови при одновременном приеме эритромицина, который является ингибитором этого изофермента.
Исследования in vitro также показали, что аторвастатин является слабым ингибитором изофермента CYP3A4.
Выводится в основном через кишечник после печеночного и/или внепеченочного метаболизма (препарат не подвергается выраженной кишечно-печеночной рециркуляции). Период полувыведения (T1/2) ˗ 14 ч. Т1/2 ингибирующей активности ГМГ-КоА-редуктазы составляет 20 ˗ 30 ч. Менее 2 % от принятой внутрь дозы определяется в моче.
Не выводится в ходе гемодиализа вследствие интенсивного связывания с белками плазмы крови.
Cmax и AUC препарата у пожилых пациентов (≥ 65 лет) на 40 и 30 %, соответственно, выше, чем у пациентов молодого возраста, однако это не влияет на степень снижения холестерина ЛПНП.
Нарушение функции почек не влияет на концентрацию препарата в плазме крови, степень снижения холестерина ЛПНП.
Аторвастатин является субстратом печеночных транспортных белков — транспортным полипептидом органических анионов 1B1 (OATP1B1) и транспортером 1B3 (OATP1B3). Продукты обмена аторвастатина являются субстратами OATP1B1. Также установлено, что аторвастатин является субстратом эффлюксных переносчиков — белка множественной лекарственной устойчивости 1 (МЛУ1) и белка резистентности рака молочной железы (БРРМЖ), что может снизить кишечную абсорбцию и выведение препарата с желчью.
Препарат Тулип® применяется:
- в сочетании с гипохолестеринемической диетой для снижения повышенных концентраций общего холестерина, холестерина-ЛПНП, аполипопротеина В и триглицеридов и повышения концентрации холестерина-ЛПВП у пациентов с первичной гиперхолестеринемией, гетерозиготной семейной и несемейной гиперхолестеринемией и комбинированной (смешанной) гиперлипидемией (тип IIа и IIb по классификации Фредриксона), когда диетотерапия и другие нефармакологические методы лечения оказываются недостаточно эффективными;
- для снижения концентрации общего холестерина и холестерина/ЛПНП у пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, когда диетотерапия и другие нефармакологические методы лечения оказываются недостаточно эффективными;
- первичная профилактика сердечно-сосудистых осложнений у пациентов без клинических признаков ишемической болезни сердца, но имеющих несколько факторов риска ее развития: возраст старше 55 лет, никотиновая зависимость, артериальная гипертензия, сахарный диабет, ретинопатия, альбуминурия, низкие концентрации Хс-ЛПВП в плазме крови, генетическая предрасположенность, в т.ч. на фоне дислипидемии;
- вторичная профилактика сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с ишемической болезнью сердца с целью снижения суммарного показателя смертности, инфаркта миокарда, инсульта, повторной госпитализации по поводу стенокардии и необходимости реваскуляризации.
- повышенная чувствительность к действующему веществу или вспомогательным веществам;
- заболевания печени в активной стадии или повышение сывороточной активности «печеночных» трансаминаз в плазме крови неясного генеза (более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы);
- беременность и период грудного вскармливания;
- возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены), за исключением гетерозиготной семейной гиперхолестеринемии (применение противопоказано у детей в возрасте до 10 лет);
- дефицит лактазы, непереносимость лактозы, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции (т.к. в составе содержится лактоза);
- терапия вирусного гепатита С противовирусными препаратами глекапревир/пибрентасвир;
- одновременное применение с фузидовой кислотой.
Злоупотребление алкоголем, заболевания печени в анамнезе, заболевания мышечной системы (в анамнезе от применения других представителей группы ГМГ–КоА-редуктазы ингибиторов), тяжелые нарушения водно-электролитного баланса, эндокринные (гипертиреоз) и метаболические нарушения, артериальная гипотензия, сахарный диабет, тяжелые острые инфекции (сепсис), неконтролируемая эпилепсия, обширные хирургические вмешательства, травмы, агрессивная липидснижающая терапия (аторвастатин в дозе 80 мг) при вторичной профилактике инсульта у пациентов с геморрагическим инсультом в анамнезе, возраст старше 70 лет, а также в ситуациях, в которых ожидается повышение концентрации аторвастатина в плазме крови (например, взаимодействия с другими лекарственными средствами).
Препарат Тулип® противопоказан к применению во время беременности.
Поскольку холестерин и вещества, синтезируемые из холестерина важны для развития плода, потенциальный риск ингибирования ГМГ-КоА-редуктазы превышает пользу от применения препарата во время беременности.
Отмечались редкие случаи врожденных аномалий после воздействия ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов) на плод внутриутробно. В исследованиях на животных было показано токсическое влияние на репродуктивную функцию.
В случае диагностирования беременности в процессе терапии препаратом Тулип®, его прием должен быть прекращен как можно быстрее, а пациентка предупреждена о потенциальном риске для плода.
Препарат Тулип® можно применять у женщин репродуктивного возраста только в том случае, если вероятность беременности у них очень низкая, а пациентка информирована о возможном риске для плода во время лечения.
Женщины репродуктивного возраста во время лечения препаратом Тулип® должны применять надежные методы контрацепции.
Аторвастатин выделяется в грудное молоко, поэтому противопоказан к применению в период грудного вскармливания, при необходимости применения препарата Тулип® в период лактации, грудное вскармливание следует прекратить.
Перед началом применения препарата Тулип® пациенту необходимо рекомендовать стандартную гипохолестеринемическую диету, которую он должен продолжать соблюдать в течение всего периода терапии препаратом.
Рекомендуется применять препарат Тулип® внутрь независимо от времени приема пищи. Доза препарата Тулип® варьируется в пределах от 10 мг до 80 мг в сутки, и подбирается с учетом исходных концентрации холестерина-ЛПНП, цели терапии и индивидуального терапевтического ответа на проводимую терапию.
Для большинства пациентов начальная доза составляет 10 мг 1 раз в сутки.
В начале лечения, через 2 ˗ 4 недели терапии и/или после повышения дозы препарата Тулип® необходимо контролировать концентрации липидов в плазме крови и при необходимости корректировать дозу препарата.
Максимальная суточная доза – 80 мг/сутки.
Первичная (гетерозиготная наследственная и полигенная) гиперхолестеринемия (тип IIa) и смешанная гиперлипидемия (тип IIb)
В большинстве случаев бывает достаточно применения дозы 10 мг препарата Тулип® 1 раз в сутки. При необходимости возможно постепенное увеличение дозы до 80 мг в зависимости от реакции пациента с интервалом 2-4 недели, поскольку терапевтический эффект отмечается через 2 недели, а максимальный терапевтический эффект - через 4 недели. При длительном лечении этот эффект сохраняется.
Применение у детей с 10 до 18 лет при гетерозиготной семейной гиперхолестеринемии
Рекомендуемая начальная доза – 10 мг 1 раз в сутки. Доза может быть увеличена до 20 мг в сутки в зависимости от клинического эффекта. Опыт применения дозы более 20 мг (соответствует дозе 0,5 мг/кг) ограничен.
Гомозиготная наследственная гиперхолестеринемия
Препарат Тулип® применяют в большинстве случаев в дозе 80 мг/сутки.
Предупреждение развития сердечно-сосудистых заболеваний
Тулип® применяют в дозе 10 мг 1 раз в сутки. Если не достигнута оптимальная концентрация ЛПНП в плазме возможно увеличение дозы препарата до 80 мг в сутки в зависимости от реакции пациента с интервалом 2 ˗ 4 недели.
У пациентов с гепатитом С, принимающих противовирусные препараты элбасвир/гразопревир одновременно с аторвастатином, доза аторвастатина не должна превышать 20 мг в сутки (см. раздел «Взаимодействия с другими лекарственными средствами»).
Коррекции дозы препарата Тулип® у пациентов с нарушением функции почек и у пациентов пожилого возраста не требуется.
У пациентов с нарушением функции печени замедляется выведение аторвастатина из организма, поэтому рекомендуется применять его с осторожностью при регулярном контроле активности «печеночных» трансаминаз: аспартатаминотрансферазы (АСТ) и аланинаминотрансферазы (АЛТ). Если наблюдаемое повышение активности АСТ или АЛТ более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы (ВГН) сохраняется, рекомендуется снижение дозы или отмена препарата Тулип®.
По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) нежелательные явления классифицированы в соответствии с их частотой развития следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна – по имеющимся данным установить частоту возникновения не представлялось возможным.
Инфекционные и паразитарные заболевания
часто: назофарингит.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы
редко: тромбоцитопения.
Нарушения со стороны иммунной системы
часто: аллергические реакции;
очень редко: анафилаксия.
Нарушения со стороны обмена веществ и питания
часто: гипергликемия;
нечасто: гипогликемия, увеличение массы тела, анорексия;
частота неизвестна: сахарный диабет (частота развития зависит от наличия или отсутствия факторов риска: концентрация глюкозы в крови натощак ≥ 5,6 ммоль/л, индекс массы тела (ИМТ) > 30 кг/м2, повышенная концентрация триглицеридов, артериальная гипертензия в анамнезе).
Нарушения психики
нечасто: «кошмарные» сновидения, бессонница;
частота неизвестна: депрессия.
Нарушения со стороны нервной системы
часто: головная боль;
нечасто: головокружение, парестезия, гипестезия, нарушение вкусовой чувствительности, амнезия;
редко: периферическая нейропатия;
частота неизвестна: потеря или снижение памяти.
Нарушения со стороны органа зрения
нечасто: возникновение «пелены» перед глазами;
редко: нарушения зрения.
Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения
нечасто: шум в ушах;
очень редко: потеря слуха.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
часто: боль в горле, носовое кровотечение;
частота неизвестна: единичные случаи интерстициального заболевания легких (обычно при длительном применении).
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
часто: запор, метеоризм, диспепсия, тошнота, диарея;
нечасто: рвота, панкреатит, боль в животе, отрыжка, дискомфорт в животе.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей
нечасто: гепатит;
редко: холестаз;
очень редко: печеночная недостаточность.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
нечасто: крапивница, кожная сыпь и зуд, алопеция;
редко: ангионевротический отек, буллезная сыпь, включая мультиформную эритему, полиморфная экссудативная эритема (в том числе синдром Стивенса-Джонсона), токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла).
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани
часто: миалгия, артралгия, припухлость суставов, боль в суставах, боль в спине, мышечный спазм, боль в конечностях;
нечасто: боль в шее, мышечная слабость;
редко: миопатия, миозит, рабдомиолиз, разрыв мышц, тендинопатия (иногда осложненная разрывом сухожилия);
очень редко: волчаночноподобный синдром;
частота неизвестна: иммуноопосредованная некротизирующая миопатия.
Нарушения со стороны половых органов и молочной железы
нечасто: импотенция;
очень редко: гинекомастия.
Лабораторные и инструментальные данные
часто: повышение активности сывороточной креатинфосфокиназы (КФК), повышение активности «печеночных» трансаминаз;
нечасто: лейкоцитурия;
частота неизвестна: повышение концентрации гликозилированного гемоглобина (HbA1).
Общие расстройства
нечасто: повышенная утомляемость, астенический синдром, повышение температуры тела, боль в груди, периферические отеки, недомогание.
Дети
Побочные реакции, связанные с приемом препарата Тулип®,по количеству не отличались от реакций на фоне приема плацебо. Наиболее частыми реакциями, вне зависимости от частоты контроля, являлись инфекции.
Специфического антидота для лечения передозировки нет.
В случае передозировки следует проводить симптоматическое лечение. Следует провести функциональные тесты печени и контролировать активность КФК.
Гемодиализ неэффективен (поскольку препарат значительно связывается с белками плазмы крови).
Во время лечения ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы при одновременном применении циклоспорина, фибратов, никотиновой кислоты в липидснижающих дозах (более 1 г/сут) или ингибиторов изофермента CYP3A4 (например, эритромицина, кларитромицина, противогрибковых средств – производных азола) повышается риск миопатии (см. раздел «Особые указания»).
Ингибиторы изофермента CYP3A4
Поскольку аторвастатин метаболизируется с помощью изофермента CYP3A4, совместное применение препарата Тулип® с ингибиторами данного изофермента может приводить к увеличению концентрации аторвастатина в плазме крови. Степень взаимодействия и эффекта увеличения концентрации аторвастатина определяются вариабельностью воздействия на изофермент CYP3A4.
Было установлено, что мощные ингибиторы изофермента CYP3A4 приводят к значительному повышению концентрации аторвастатина в плазме крови. Следует по возможности избегать одновременного применения мощных ингибиторов изофермента CYP3A4 (например, циклоспорина, телитромицина, кларитромицина, делавирдина, стирипентола, кетоконазола, вориконазола, итраконазола, позаконазола, некоторых противовирусных препаратов для лечения гепатита С (напр. элбасвир/гразопревир) и ингибиторов ВИЧ-протеаз, включая ритонавир, лопинавир, атазанавир, индинавир, дарунавир и др.). Если одновременный прием этих препаратов необходим, следует рассмотреть возможность начала терапии с минимальной дозы, а также следует оценить возможность снижения максимальной дозы аторвастатина.
Умеренные ингибиторы изофермента CYP3A4 (напрмиер, эритромицин, дилтиазем, верапамил и флуконазол) могут приводить к увеличению концентрации аторвастатина в плазме крови. На фоне одновременного применения ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов) и эритромицина отмечали повышенный риск развития миопатии. Исследования взаимодействия амиодарона или верапамила и аторвастатина не проводились. Известно, что и амиодарон, и верапамил ингибируют активность изофермента CYP3A4 и одновременное применение этих препаратов с аторвастатином может привести к повышению экспозиции аторвастатина. В связи с этим рекомендуется снизить максимальную дозу аторвастатина и проводить соответствующий мониторинг состояния пациента при одновременном применении с умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4. Контроль следует осуществлять после начала терапии и на фоне изменения дозы ингибитора.
Гемфиброзил/фибраты
На фоне применения фибратов в монотерапии периодически отмечали нежелательные реакции, в том числе рабдомиолиз, касающиеся скелетно-мышечной системы. Риск таких реакций возрастает при одновременном применении фибратов и аторвастатина. В случае, если одновременного применения этих препаратов невозможно избежать, следует применять минимальную эффективную дозу аторвастатина, а также следует проводить регулярный контроль состояния пациентов.
Эзетимиб
Применение эзетимиба связано с развитием нежелательных реакций, в том числе рабдомиолиза, со стороны скелетно-мышечной системы. Риск таких реакций возрастает при одновременном применении эзетимиба и аторвастатина. Для таких пациентов рекомендуется тщательное наблюдение.
Эритромицин/кларитромицин
При одновременном применении аторвастатина 10 мг и эритромицина (по 500 мг 4 раза в сутки) или кларитромицина (по 500 мг 2 раза в сутки), которые ингибируют изофермент цитохрома CYP3А4, наблюдается повышение концентрации аторвастатина в плазме крови (на 40% - при применении с эритромицином и на 56% - при применении с кларитромицином).
Ингибиторы протеаз
Одновременное применение аторвастатина с ингибиторами протеаз, известными как ингибиторы изофермента цитохрома CYP3А4, сопровождается увеличением концентрации аторвастатина в плазме крови (см. раздел «Особые указани»).
Дилтиазем
Совместное применение аторвастатина в дозе 40 мг с дилтиаземом в дозе 240 мг приводит к увеличению концентрации аторвастатина в плазме крови.
Циметидин
Клинически значимого взаимодействия аторвастатина с циметидином не выявлено.
Итраконазол
Одновременное применение аторвастатина в дозах от 20 мг до 40 мг и итраконазола в дозе 200 мг приводит к 3-хкратному увеличению значения AUC аторвастатина.
Грейпфрутовый сок
Поскольку грейпфрутовый сок содержит один или более компонентов, которые ингибируют изофермент CYP3A4, его чрезмерное употребление (более 1,2 л в день в течение 5 дней) может вызвать увеличение концентрации аторвастатина в плазме крови.
Ингибиторы транспортного белка
Аторвастатин представляет собой субстрат транспортеров ферментов печени (см. раздел «Фармакокинетика»).
Совместное применение аторвастатина в дозе 10 мг и циклоспорина в дозе 5,2 мг/кг/сут приводило к повышению уровня воздействия аторвастатина (соотношение AUC: 8,7) (см. раздел «Фармакокинетика»). Циклоспорин является ингибитором транспортного полипептида органических анионов 1В1 (ОАТР1В1), ОАТР1В3, протеина, ассоциированного с множественной лекарственной устойчивостью 1 (МЛУ1) и белка резистентности рака молочной железы, а также CYP3A4, следовательно, он повышает уровень воздействия аторвастатина. Суточная доза аторвастатина не должна превышать 10 мг (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Индукторы изофермента CYP3A4
Совместное применение аторвастатина с индукторами изофермента CYP3A4 (например, эфавирензом или рифампицином) может приводить к снижению концентрации аторвастатина в плазме крови. Вследствие двойственного механизма взаимодействия с рифампицином (индуктором изофермента CYP3A4 и ингибитором транспортного белка гепатоцитов ОАТР1В1), не рекомендуется одновременное применение аторвастатина и рифампицина, поскольку отсроченный прием аторвастатина после приема рифампицина приводит к существенному снижению концентрации аторвастатина в плазме крови. Однако влияние рифампицина на концентрацию аторвастатина в гепатоцитах неизвестно и в случае, если одновременного применения невозможно избежать, следует тщательно контролировать эффективность такой комбинации во время терапии.
Антациды
При одновременном применении внутрь аторвастатина и суспензии, содержащей магния и алюминия гидроксиды, концентрация аторвастатина в плазме снижается примерно на 35%, однако степень снижения концентрации холестерина-ЛПНП при этом не меняется.
Феназон
Аторвастатин не влияет на фармакокинетику феназона, поэтому взаимодействие с другими препаратами, метаболизирующимися теми же изоферментами, не ожидается.
Колестипол
При одновременном применении аторвастатина и колестипола выявлена более низкая плазменная концентрация аторвастатина (отношение концентрации аторвастатина 0,74). Однако гиполипидемический эффект комбинации аторвастатина и колестипола превосходил таковой каждого препарата в отдельности.
Фузидовая кислота
Во время постмаркетинговых исследований отмечали случаи развития рабдомиолиза у пациентов, принимающих одновременно статины, включая аторвастатин и фузидовую кислоту. Механизм данного взаимодействия неизвестен. У пациентов, для которых использование фузидовой кислоты считают необходимым, лечение статинами должно быть прекращено в течение всего периода применения фузидовой кислоты. Терапия статинами может быть возобновлена через 7 дней после последнего приема фузидовой кислоты. В исключительных случаях, где необходима продолжительная системная терапия фузидовой кислотой, например, для лечения тяжелых инфекций, необходимость совместного применения аторвастатина и фузидовой кислоты должна быть рассмотрена в каждом конкретном случае и под строгим наблюдением врача. Пациент должен немедленно обратиться за медицинской помощью при появлении симптомов мышечной слабости, чувствительности или боли.
Колхицин
Хотя исследования взаимодействия аторвастатина и колхицина не проводились, сообщалось о случаях миопатии при совместном применении с колхицином, и при одновременном назначении аторвастатина и колхицина следует соблюдать осторожность.
Дигоксин
При повторном применении дигоксина и аторвастатина в дозе 10 мг равновесные концентрации дигоксина в плазме крови не меняются. Однако при применении дигоксина в комбинации с аторвастатином в дозе 80 мг/сут концентрация дигоксина в плазме крови увеличивается примерно на 20 %. Пациентам, принимающим дигоксин в сочетании с аторвастатином, требуется контроль концентрации дигоксина в плазме крови.
Азитромицин
При одновременном применении аторвастатина в дозе 10 мг 1 раз/сут и азитромицина в дозе 500 мг 1 раз/сут концентрация аторвастатина в плазме крови не меняется.
Пероральные контрацептивы
При одновременном применении аторвастатина и перорального контрацептива, содержащего норэтистерон и этинилэстрадиол, наблюдается значительное повышение AUC норэтистерона и этинилэстрадиола примерно на 30 % и 20 % соответственно, что следует учитывать при выборе перорального контрацептива.
Терфенадин
Аторвастатин при одновременном применении с терфенадином не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику терфенадина.
Варфарин
В клиническом исследовании у пациентов, регулярно получающих терапию варфарином при одновременном применении аторвастатина в дозе 80 мг в сутки, было выявлено небольшое увеличение протромбинового времени приблизительно на 1,7 с в течение первых 4 дней терапии. Этот эффект исчезает после 15 дней одновременного применения указанных препаратов. Хотя о случаях клинически значимых изменений антикоагулянтного эффекта сообщалось очень редко, следует определять протромбиновое время у пациентов, принимающих кумариновые антикоагулянты, перед началом и достаточно часто в начале лечения аторвастатином, чтобы убедиться в отсутствии значимых изменений протромбинового времени. Как только будет зарегистрировано стабильное протромбиновое время, оно может проверяться с интервалами, обычными для пациентов, принимающих кумариновые антикоагулянты. При изменении дозы или прекращении лечения эти меры следует повторить. Не наблюдалось связи между применением аторвастатина и кровотечениями или изменением протромбинового времени у пациентов, не принимающих антикоагулянты.
Амлодипин
При одновременном применении аторвастатина в дозе 80 мг и амлодипина в дозе 10 мг фармакокинетика аторвастатина в равновесном состоянии не изменяется.
Глекапревир/пибрентасвир
Одновременное применение с препаратами, содержащими глекапревир или пибрентасвир противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).
Элбасвир/Гразопревир
При одновременном применении препаратов, содержащих элбасвир или гразопревир, ежедневная доза аторвастатина не должна превышать 20 мг в сутки (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Другая сопутствующая терапия
В клинических исследованиях аторвастатин применяли в сочетании с гипотензивными средствами и эстрогенами в рамках заместительной гормональной терапии. Признаков клинически значимого нежелательного взаимодействия не отмечено, исследования взаимодействия со специфическими препаратами не проводились.
Кроме того, отмечалось повышение концентрации аторвастатина при одновременном применении с ингибиторами ВИЧ-протеаз (комбинации лопинавира и ритонавира, саквинавира и ритонавира, дарунавира и ритонавира, фосампренавира, фосампренавира с ритонавиром и нелфинавира), ингибиторами протеазы вируса гепатита С (боцепревир), кларитромицином и итраконазолом. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении этих препаратов, а также применять самую низкую эффективную дозу аторвастатина.
Влияние на печень
Как и при применении других ингибиторов ГМГ-Ко-редуктазы (статинов), при терапии препаратом Тулип® возможно умеренное (более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы (ВГН)) повышение сывороточной активности «печеночных» трансаминаз: АСТ и АЛТ. Стойкое повышение сывороточной активности «печеночных» трансаминаз (более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы) наблюдалось у 0,7 % пациентов, получавших препарат Тулип®. Частота подобных изменений при применении препарата в дозах 10 мг, 20 мг, 40 мг составляла 0,2 %, 0,2 %, 0,6 % соответственно. Повышение активности «печеночных» трансаминаз обычно не сопровождалось желтухой или другими клиническими проявлениями. При снижении дозы препарата Тулип®, временной или полной отмене препарата, активность «печеночных» трансаминаз возвращалась к исходному уровню. Большинство пациентов продолжали прием препарата Тулип® в сниженной дозе без каких-либо клинических последствий.
До начала терапии, через 6 недель и 12 недель после начала приема препарата Тулип® или после увеличения его дозы, необходимо контролировать показатели функции печени (АСТ, АЛТ). Функцию печени следует контролировать также при появлении клинических признаков поражения печени. В случае повышения активности АСТ и АЛТ, их активность следует контролировать до тех пор, пока она не нормализуется. Тулип® следует применять с осторожностью у пациентов, злоупотребляющих алкоголем и/или имеющих заболевание печени в анамнезе (см. раздел «С осторожностью»).
Заболевания печени в активной стадии или повышение активности «печеночных» трансаминаз плазмы крови неясного генеза являются противопоказанием для применения препарата Тулип® (см. раздел «Противопоказания»).
Профилактика инсульта с помощью интенсивной липидснижающей терапии (SPARCL).
При ретроспективном анализе различных подвидов инсульта у лиц, не страдающих ишемической болезнью сердца (ИБС), которые недавно перенесли инсульт или транзиторную ишемическую атаку (ТИА), был выявлен более высокий риск геморрагического инсульта у пациентов, принимающих аторвастатин в дозе 80 мг по сравнению с плацебо. Особенно высокий риск отмечался у пациентов, перенесших геморрагический инсульт или лакунарный инфаркт на момент начала исследования. Для пациентов, перенесших геморрагический инсульт или лакунарный инфаркт и принимающих аторвастатин в дозе 80 мг, соотношение риск/польза является неоднозначным, и следует внимательно оценивать потенциальный риск развития геморрагического инсульта перед началом лечения.
Действие на скелетные мышцы
При применении препарата Тулип® возможно развитие миалгии. Диагноз миопатии (боль и слабость в мышцах в сочетании с повышением активности КФК более чем в 10 раз по сравнению с ВГН) возможно предположить у пациентов с диффузной миалгией, болезненностью или слабостью мышц и/или выраженным повышением активности КФК. Терапию препаратом Тулип® следует прекратить в случае выраженного повышения активности КФК или при наличии подтвержденной или предполагаемой миопатии.
При применении других ингибиторов ГМГ-Ко-редуктазы (статинов) возможно повышение риска миопатии при одновременном применении с циклоспорином, фибратами, эритромицином, никотиновой кислотой в липидснижающих дозах (более 1 г/сут) или азольных противогрибковых препаратов. Применяя препарат Тулип® в комбинации с фибратами, эритромицином, иммунодепрессантами, азольными противогрибковыми препаратами или никотиновой кислотой в липидснижающих дозах (более 1 г/сут), необходимо взвесить ожидаемую пользу и риск от лечения препаратом Тулип®. Следует регулярно наблюдать пациентов с целью выявления болей или слабости в мышцах, особенно в течение первых месяцев терапии и в период увеличения дозы любого из указанных средств.
Очень редко сообщалось о случаях иммуноопосредованной некротизирующей миопатии во время или после лечения статинами, включая аторвастатин. Иммуноопосредованная некротизирующая миопатия клинически характеризуется мышечной слабостью в верхних отделах конечностей и повышением концентрации КФК плазмы крови, сохраняющимися несмотря на прекращение лечения статинами.
В случае необходимости комбинированной терапии следует рассмотреть возможность применения указанных препаратов в более низких начальных и поддерживающих дозах. Рекомендуется периодический контроль активности КФК.
Совместное применение аторвастатина и фузидовой кислоты не рекомендуется, следовательно, следует рассмотреть временное прекращение терапии аторвастатином во время применения фузидовой кислоты.
Аторвастатин следует с осторожностью назначать пациентам с факторами, предрасполагающими к развитию рабдомиолиза. Контроль активности КФК следует проводить в следующих случаях, до начала терапии аторвастатином:
- нарушение функции почек;
- гипотиреоз;
- наследственные мышечные нарушения в анамнезе или в семейном анамнезе;
- уже перенесенные токсические влияния ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов) или фибратов на мышечную ткань;
- заболевания печени в анамнезе и/или пациенты, употребляющие алкоголь в значительных количествах;
- у пациентов в возрасте старше 70 лет следует оценить необходимость контроля КФК, учитывая то, что у этих пациентов уже имеются факторы, предрасполагающие к развитию рабдомиолиза;
- ситуации, в которых ожидается повышение концентрации аторвастатина в плазме крови, такие как взаимодействия с другими лекарственными средствами (см. раздел «Взаимодействия с другими лекарственными средствами»).
В случае значительного повышения КФК (более чем в 5 раз выше верхней границы нормы) не следует начинать терапию аторвастатином.
Пациентов следует предупредить о том, что необходимо немедленно обратиться к врачу при появлении необъяснимых болей или мышечной слабости, особенно если они сопровождаются недомоганием или лихорадкой!
При применении препарата Тулип® как и других ингибиторов ГМГ-Ко-редуктазы (статинов), описаны редкие случаи рабдомиолиза с острой почечной недостаточностью, обусловленной миоглобинурией.
При появлении симптомов возможной миопатии или наличии фактора риска развития почечной недостаточности на фоне рабдомиолиза (например, тяжелая острая инфекция, артериальная гипотензия, обширное хирургическое вмешательство, травмы, метаболические и эндокринные нарушения и неконтролируемые судороги) терапию препаратом Тулип® следует приостановить или полностью отменить.
Интерстициальная болезнь легких
Сообщалось об исключительно редких случаях развития интерстициальной болезни легких при применении некоторых статинов, особенно при длительной терапии. Клинические проявления включают одышку, непродуктивный кашель и ухудшение общего здоровья (повышенная утомляемость, снижение массы тела и лихорадка). В случае подозрения на развившуюся интерстициальную болезнь легких, лечение статинами следует прекратить.
Сахарный диабет
Данные некоторых исследований свидетельствуют о том, что применение статинов, как класса, может приводить к повышению уровня глюкозы в крови, а у некоторых пациентов с повышенным риском развития диабета в будущем может вызывать уровень гипергликемии, при котором необходима стандартная антидиабетическая терапия. Однако такой риск является незначительным в сравнении со снижением сосудистого риска при приеме статинов, и, следовательно, не должен быть причиной отмены лечения статинами. Пациенты в группе риска (с уровнем глюкозы натощак 5,6-6,9 ммоль/л, индексом массы тела >30 кг/м2, повышенным уровнем триглицеридов, повышенным артериальным давлением) должны находиться под контролем, как клиническим, так и биохимическим, в соответствии с национальными стандартами оказания медицинской помощи.
Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами
В период лечения препаратом Тулип® необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 10 мг и 20 мг.
По 10 таблеток (10 или 20 мг) помещают в блистер из Al/Al фольги. По 3, 6 или 9 блистеров помещают в картонную пачку вместе с инструкцией по медицинскому применению.
Хранить при температуре не выше 25 °С.
Хранить в недоступном для детей месте!
3 года
Не применять препарат после истечения срока годности, указанного на упаковке.
Отпускают по рецепту.
Держатель РУ: Сандоз д.д, Веровшкова 57, 1000 Любляна, Словения;
Произведено: Лек д.д., Веровшкова 57, 1526 Любляна, Словения.
Претензии потребителей направлять в ЗАО «Сандоз»:
125315, г. Москва, Ленинградский проспект, д. 72, корп. 3;
тел.: (495) 660-75-09; факс: (495) 660-75-10.
Инструкция обновлена на сайте: 21.01.2020.
Обращаем ваше внимание, что с 2015 г. вступила в силу новая редакция ч.9 ст.30 Федерального закона № 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств» (в ред. Федерального закона от 22.12.2014 N 429-ФЗ), в соответствии с которой «Допускается обращение лекарственных препаратов для медицинского применения до истечения срока годности, произведенных в течение ста восьмидесяти дней после даты принятия уполномоченным федеральным органом исполнительной власти решения о внесении изменений в документы, содержащиеся в регистрационном досье, в соответствии с информацией, содержащейся в документах регистрационного досье на лекарственный препарат до даты принятия такого решения». Это означает, что препарат в упаковках с предыдущей версией инструкции по медицинскому применению, произведенный до утверждения изменений, а также в течение 180 календарных дней после утверждения Министерством Здравоохранения РФ новой версии инструкции по медицинскому применению, может находиться в обращении на фармацевтическом рынке РФ до истечения срока годности препарата.
