Зарсио®

на 1 шприц (0,5 мл):

Действующее вещество: филграстим 30 млн. ЕД (0,300 мг)/48 млн. ЕД (0,480 мг);

Вспомогательные вещества: глутаминовая кислота 0,736 мг; сорбитол 25,000 мг; полисорбат-80 0,020 мг; натрия гидроксид q.s. до pH; вода для инъекций до 0,5 мл.

Описание: прозрачный бесцветный или желтоватого цвета раствор.

Фармакотерапевтическая группа: лейкопоэза стимулятор.

Код АТХ: L03AA02

Взрослые и дети

• нейтропения, фебрильная нейтропения у пациентов, получающих цитотоксическую химиотерапию по поводу злокачественных заболеваний (за исключением хронического миелолейкоза и миелодиспластического синдрома), с целью снижения длительности нейтропении и частоты фебрильной нейтропении;
• нейтропения у пациентов, получающих миелоаблативную терапию с последующей трансплантацией костного мозга, с повышенным риском развития продолжительной и тяжелой нейтропении, с целью снижения длительности нейтропении;
• мобилизация клеток-предшественников гемопоэза периферической крови у пациентов, получающих миелосупрессивную или миелоаблативную терапию с последующей аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (ГСК);
• мобилизация клеток-предшественников гемопоэза периферической крови у здоровых доноров перед аллогенной трансплантацией ГСК;
• тяжелая врожденная, циклическая или идиопатическая нейтропения (абсолютное число нейтрофилов (АЧН) ≤ 0,5×10⁹/л) у пациентов с тяжелыми или рецидивирующими инфекциями в анамнезе с целью увеличения числа нейтрофилов и снижения частоты и продолжительности инфекционных осложнений;
• стойкая нейтропения (АЧН ≤ 1,0×10⁹/л) у пациентов с развернутой стадией ВИЧ-инфекции, с целью снижения риска бактериальных инфекций при невозможности использования других способов коррекции нейтропении.

Необходимо соблюдать осторожность при назначении препарата пациентам:
- с серповидно-клеточной анемией;
- с гетерозиготной формой гемоглобинопатии S;
- с заболеваниями костей (включая остеопороз);
- с острым вторичным миелолейкозом (ввиду ограниченных данных по безопасности и эффективности);
- получавшим высокодозную химиотерапию.

Терапию препаратом Зарсио^® необходимо проводить только совместно со специалистами онкологического центра, имеющими опыт применения Г-КСФ и лечения гематологических нарушений, а также при наличии необходимого диагностического оборудования. Процедуры мобилизации и афереза должны выполняться совместно со специалистами онкогематологического центра, имеющими необходимый опыт работы в данной сфере, а также в условиях, позволяющих осуществить правильный мониторинг клеток-предшественников гемопоэза.
Препарат Зарсио^® выпускается в следующих дозах: 30 млн. ЕД/0,5 мл (О,300 мг) и 48 млн. ЕД/0,5 мл (0,480 мг).
Цитотоксическая химиотерапия
Режим дозирования
Рекомендуемая доза препарата Зарсио^® составляет 0,5 млн. ЕД/кг (5 мкг/кг) массы тела в сутки.
Первая доза препарата должна вводиться не ранее чем через 24 часа после цитотоксической химиотерапии. В рандомизированных клинических исследованиях использовалось подкожное введение препарата в дозе 230 мкг/м2 в сутки (4,0-8,4 мкг/кг/сут).
Ежедневные введения препарата Зарсио^® необходимо продолжать до тех пор, пока число нейтрофилов не превысит ожидаемый минимум и не восстановится до нормальных значений. После проведения стандартной химиотерапии солидных опухолей, лимфом и лимфолейкозов, ожидаемая длительность терапии до достижения указанного эффекта составляет 14 дней. После индукционной и консолидационной терапии острого миелоидного лейкоза длительность терапии может значительно увеличиваться (до 38 дней), в зависимости от вида, дозы и режима использовавшейся цитотоксической химиотерапии.
У пациентов, получающих цитотоксическую химиотерапию, преходящее повышение числа нейтрофилов обычно отмечается через 1-2 дня после начала лечения филграстимом. Однако терапевтического эффекта терапию для достижения стабильного препаратом Зарсио^® не следует прекращать до окончания ожидаемого периода минимального числа нейтрофилов и восстановления до нормальных значений. Преждевременная отмена терапии препаратом Зарсио^® до окончания ожидаемого периода минимального числа нейтрофилов не рекомендуется.
Способ введения
Препарат Зарсио^® может вводиться ежедневно в виде подкожной инъекции или внутривенной инфузии (после разведения 5 % раствором декстрозы, в течение 30 мин) (см. «Особые инструкции по применению и обращению»). В большинстве случаев предпочтительно подкожное введение препарата. В рамках исследования однократного введения были получены доказательства того, что внутривенное введение препарата может укорачивать длительность его эффекта. Клиническая значимость этих данных применительно к многократному введению препарата неясна. Выбор способа введения препарата зависит от индивидуальных клинических обстоятельств.
Пациенты, получающие миелоаблативную терапию с последующей трансплантацией костного мозга
Режим дозирования
Рекомендуемая начальная доза препарата Зарсио^® составляет 1,0 млн. ЕД/кг (10 мкг/кг) массы тела в сутки.
Первая доза препарата должна вводиться не ранее, чем через 24 ч после цитотоксической химиотерапии, и не ранее, чем через 24 ч после инфузии костного мозга.
После истечения периода минимального числа нейтрофилов суточная доза препарата Зарсио^® титруется в соответствии с ответом нейтрофилов следующим образом.

Таблица 2. Подбор дозы препарата Зарсио^® в ответ на достижение надира

Способ введения

Препарат Зарсио^® может вводиться посредством внутривенной инфузии длительностью 30 мин или 24 ч либо посредством длительной подкожной инфузии в течение 24 ч. Препарат Зарсио^® необходимо развести 20 мл 5 % раствора декстрозы (см. «Особые инструкции по применению и обращению»).

Мобилизация клеток-предшественников гемопоэза периферической крови (КПГ ПК) у пациентов, получающих миелоспрессивную или миелоаблативную терапию с последующей аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (ГСК)

Режим дозирования

Рекомендуемая доза препарата Зарсио^® для мобилизации КПГ ПК при применении в виде монотерапии составляет 1,0 млн. ЕД (10 мкг)/кг/сут в течение 5-7 последовательных дней. Сроки проведения лейкафереза: одной или двух процедур лейкафереза в 5-й и 6-й дни обычно достаточно. В других условиях может потребоваться проведение дополнительных процедур лейкафереза. Терапию препаратом Зарсио^® необходимо продолжать до последней процедуры лейкафереза.

Рекомендуемая доза препарата Зарсио^® для мобилизации КПГ ПК после миелосупрессивной химиотерапии составляет 0,5 млн. ЕД (5 мкг)/кг/сут, начиная с первого дня после завершения химиотерапии и до истечения ожидаемого периода минимального числа нейтрофилов, а также восстановления показателя до нормальных значений.

Лейкаферез следует выполнять в течение периода, кода значения АЧН находятся в диапазоне от < 0,5×10⁹/л до > 5,0×10⁹/л. Для пациентов, не получавших интенсивной химиотерапии, часто достаточно одной процедуры лейкафереза. В других ситуациях рекомендуется проведение дополнительных процедур лейкафереза.

Способ введения

Применение препарата Зарсио^® для мобилизации КПГ ПК при монотерапии: препарат Зарсио^® может вводиться посредством длительной подкожной инфузии в течение 24 часов или посредством подкожной инъекции. Для инфузионного введения препарат Зарсио^® необходимо развести 20 мл 5 % раствора декстрозы (см. «Особые инструкции по применению и обращению»). Применение препарата Зарсио^® для мобилизации КПГ ПК после миелосупрессивной химиотерапии: препарат Зарсио^® должен вводиться посредством подкожной инъекции.

Мобилизация КПГ ПК у здоровых доноров перед аллогенной трансплантацией ГСК

Режим дозирования

Для мобилизации КПГ ПК у здоровых доноров препарат Зарсио^® должен вводиться в дозе 1,0 млн. ЕД (10 мкг)/кг/сут в течение 4-5 последовательных дней. Лейкаферез должен быть начат на пятый продолжаться до шестого дня, при необходимости, до забора 4×10⁶ CD34+ клеток/кг массы тела реципиента.

Способ введения

Препарат Зарсио^® должен вводиться посредством подкожной инъекции.

Пациенты с тяжелой врожденной, циклической или идиопатической нейтропенией

Режим дозирования

Врожденная нейтропения: рекомендуемая начальная доза составляет 1,2 млн. ЕД (12 мкг)/кг/сут и вводится одномоментно либо разделяется на несколько введений.

Идиопатическая и циклическая нейтропения: рекомендуемая начальная доза составляет 0,5 млн. ЕД (5 мкг)/кг/сут и вводится одномоментно либо разделяется на несколько введений.

Коррекция дозы: препарат Зарсио^® должен вводиться ежедневно, подкожно, до достижения и возможности поддержания числа нейтрофилов на уровне > 1,5×10⁹/л. После достижения ответа подбирается минимальная эффективная доза для поддержания числа нейтрофилов на адекватном уровне. После 1-2 недель терапии начальная доза может быть увеличена или уменьшена в 2 раза в зависимости от ответа пациента. В дальнейшем доза может корректироваться индивидуально каждые 1-2 недели для поддержания среднего числа нейтрофилов в диапазоне от 1,5×10⁹/л до 10×10⁹/л. Режимы, предусматривающие более быстрое увеличение дозы, могут рассматриваться у пациентов с тяжелыми инфекциями. В клинических исследованиях у 97 % ответивших пациентов полный ответ отмечался при применении препарата в дозах ≤24 мкг/кг/сут. Безопасность длительной терапии препаратом Зарсио^® в дозах выше 24 мкг/кг/сут в сутки у пациентов с ТХН не установлена.

Способ введения

Врожденная, идиопатическая или циклическая нейтропения: препарат Зарсио^® должен вводиться подкожно.

Пациенты с ВИЧ-инфекцией

Режим дозирования

С целью купирования нейтропении: рекомендуемая начальная доза препарата Зарсио^® составляет 0,1 млн. ЕД (1 мкг)/кг/сут с последующим постепенным повышением до максимум
0,4 млн. ЕД (4 мкг)/кг/сут до достижения и поддержания нормального числа нейтрофилов
(АЧН > 2,0×10⁹/л). В клинических исследованиях у > 90 % пациентов отмечался ответ при применении препарата в указанных дозах, что позволяло корректировать нейтропению в течение 2 дней (медиана). У небольшого количества пациентов (< 10 %) требовалось применение препарата в дозах до 1,0 млн. ЕД (10 мкг)/кг/ сут для коррекции нейтропении.

Для поддержания нормального числа нейтрофилов: после коррекции нейтропении необходимо определение минимальной эффективной дозы, необходимой для поддержания нормального числа нейтрофилов. В качестве начальной коррекции дозы рекомендуемая доза 30 млн. ЕД (300 мкг) в сутки, вводимая через день. Может потребоваться дополнительная коррекция в зависимости от значений АЧН у пациента для поддержания числа нейтрофилов на уровне > 2,0×10⁹/л. В клинических исследованиях было необходимо введение препарата в дозе 30 млн. ЕД (300 мкг) в сутки 1-7 раз в неделю для поддержания значений АЧН на уровне > 2,0×10⁹/л при медиане частоты введения препарата, составившей 3 раза в неделю. Длительная терапия может потребоваться для поддержания значений на уровне АЧН > 2,0×10⁹/л.

Способ введения

Коррекция нейтропении или поддержание числа нейтрофилов на нормальном уровне: препарат Зарсио^® должен вводиться посредством подкожных инъекций.

Дозирование в особых случаях

Пожилой возраст

В клинические исследования филграстима было включено небольшое количество пациентов пожилого возраста, однако специальных исследований в данной возрастной группе не проводилось, и поэтому невозможно дать конкретные рекомендации по дозированию препарата у данной популяции.

Нарушение функции почек

В исследованиях филграстима у пациентов с тяжелым нарушением функции почек или печени было показано, что данный препарат характеризуется сходными фармакокинетическим и фармакодинамическим профилями с теми, которые отмечаются у пациентов с нормальными соответствующими показателями. Коррекции дозы у данных пациентов не требуется.

Дети с тяжелой хронической нейтропенией (ТХН) и злокачественными опухолями

В программе исследования ТХН 65 % пациентов были младше 18 лет. Эффективность терапии в данной возрастной группе, которую преимущественно составили пациенты с врожденной нейтропенией, была очевидна. Различия в отношении безопасности при применении препарата у детей, страдавших ТХН, не зафиксировано. Результаты клинических исследований филграстима у детей показали, что его безопасность и эффекивность аналогичны как у взрослых, так и у детей, получающих цитотоксическую химиотерапию. Рекомендации по дозированию препарата у детей аналогичны таковым у взрослых, получающих миелосупрессивную цитотоксическую химиотерапию.

Особые инструкции по применению и обращению

При необходимости препарат Зарсио^® можно разводить 5 % раствором декстрозы.

Ни при каких обстоятельствах не рекомендуется разведение до конечной концентрации менее 0,2 млн. ЕД (2 мкг)/мл. Перед применением проводят визуальный осмотр раствора. Допускается применение только прозрачных Растворов, не содержащих видимых частиц. Для пациентов, получающих филграстим, разведенный до концентрации менее 1,5 млн. ЕД (15 мкг)/мл, необходимо прибавить человеческий сывороточный альбумин до конечной концентрации 2 мг/мл.

Пример: в конечный объем инъекции 20 мл, содержащей общую дозу филграстима менее 3’() млн. ЕД (300 мкг), необходимо добавить 0,2 мл 20 % раствора человеческого альбумина (Евр.Ф.).

Препарат Зарсио^® не содержит консервантов. Учитывая возможный риск микробной контаминации, предварительно заполненные шприцы с препаратом Зарсио^® предназначены только для однократного применения. При разведении 5 % раствором декстрозы препарат Зарсио^® совместим со стеклом и широким спектром пластиков, в том числе поливинилхлоридом, полиолефином (сополимером полипропилена и полиэтилена) и полипропиленом.

Инструкции по самостоятельному введению инъекции

В этом разделе содержится информация о том, как сделать себе инъекцию препарата Зарсио^®. Инъекцию следует выполнять самостоятельно только в том случае, если врач или медсестра/медбрат обучили вас надлежащей процедуре. Шприц с препаратом Зарсио^® может предоставляться со специальным устройством защиты иглы или без него. Врач или медсестра/медбрат покажут вам, как обращаться со шприцом соответствующего типа. Если вы не понимаете, как делать инъекцию, или у вас возникли вопросы, обратитесь за помощью к своему врачу или медсестре/медбрату.

• 1. Вымойте руки.
• 2. Извлеките один шприц из упаковки и снимите защитный колпачок с иглы для инъекций. На шприц нанесены градуировочные кольца, что позволяет при необходимости вводить только часть препарата. Каждое деление шкалы соответствует объему 0,1 мл. Если требуется ввести дозу частично, удалите ненужную часть раствора перед инъекцией.
• 3. Очистите кожу в месте инъекции спиртовой салфеткой.
• 4. Сожмите кожу большим и указательным пальцами, сформировав складку.
• 5. Введите иглу в складку кожи быстрым и уверенным движением. Введите раствор Зарсио^® в соответствии с рекомендациями врача. Если у вас возникли сомнения по поводу процедуры, обратитесь к врачу или фармацевту.
• Предварительно наполненный шприц без специального устройства защиты иглы
• 6. Удерживая кожу зажатой, медленно и равномерно нажимайте на поршень.
• 
• 7. После введения жидкости извлеките иглу и отпустите кожу.
• 8. Поместите использованный шприц в контейнер для утилизации. Каждый шприц может использоваться только для одной инъекции.
• Предварительно наполненный шприц со специальным устройством защиты иглы
• 6. Удерживая кожу зажатой, медленно и равномерно нажимайте на поршень до упора, пока не будет введена вся доза. Не прекращайте давить на поршень!
• 
• 7. После введения жидкости извлеките иглу, прижимая поршень, а затем отпустите кожу.
• 8. Отпустите поршень. Устройство защиты иглы быстро сместится, закрыв иглу.
• 9. Утилизируйте все неиспользованные препараты и изделия, а также отходы. Каждый шприц может использоваться только для одной инъекции.

Последствия передозировки филграстимом не установлены. Прекращение применения препарата филграстим приводило к снижению числа циркулирующих нейтрофилов на 50 % через 1-2 дня после отмены терапии препаратом, которое возвращалось к норме через 1-7 дней.

Особые указания и меры предосторожности для всех показаний

Гиперчувствительность

У пациентов, получавших терапию филграстимом впервые или повторно, регистрировали реакции гиперчувствительности, в том числе анафилактические реакции. У пациентов с клинически значимой гиперчувствительностью необходимо отменить терапию препаратом Зарсио^® без последующего возобновления терапии. Не допускается введение препарата Зарсио^® пациентам, имеющим в анамнезе реакции гиперчувствительности на филграстим или пэгфилграстим.

Нежелательные реакции со стороны легких

При применении Г-КСФ регистрировались нежелательные эффекты со стороны легких, в частности, интерстициальная болезнь легких. Более высокий риск может отмечаться у пациентов, имеющих в недавнем анамнезе инфильтраты легких или пневмонию. Появление нарушений со стороны легких, в частности кашля, повышения температуры тела и одышки, в сочетании с рентгенологическими признаками инфильтратов легких и ухудшением функции легких могут являться ранними признаками ОРДС. При этом необходимо отменить терапию препаратом Зарсио^® и начать соответствующую терапию.

Гломерулонефрит

Случаи гломерулонефрита отмечались у пациентов, получавших филграстим и пэгфилграстим. Обычно гломерулонефрит разрешался после снижения дозы или отмены терапии филграстимом и пэгфилграстимом. Рекомендуется мониторинг показателей мочи.

Синдром повышенной проницаемости капилляров

При применении Г-КСФ отмечались случаи синдрома повышенной проницаемости капилляров, который при несвоевременном назначении терапии может угрожать жизни и характеризуется развитием гипотензии, гипоальбуминемии, отеков и гемоконцентрации. Необходим тщательный мониторинг пациентов при развитии синдрома повышенной проницаемости капилляров; данные пациенты должны получать стандартную симптоматическую терапию, которая может включать интенсивную терапию
(см. раздел «Побочное действие»).

Спленомегалия и разрыв селезенки

У пациентов и здоровых доноров после введения препарата Зарсио^® отмечались случаи обычно бессимптомной спленомегалии и разрыва селезенки. В ряде случаев разрыв селезенки сопровождался летальным исходом. Поэтому необходим тщательный контроль размеров селезенки (например, путем клинического или ультразвукового исследования). При появлении боли в левых верхних отделах живота или плече у доноров и/или пациентов необходимо рассмотреть возможность разрыва селезенки. Было показано, что снижение дозы филграстима замедляло или останавливало прогрессирование увеличения селезенки при тяжелой хронической нейтропении, а 3 % пациентов потребовалась спленэктомия.

Рост злокачественных клеток

Г-КСФ способен стимулировать рост миелоидных клеток in vitro, аналогичные эффекты могут отмечаться в отношении ряда немиелоидных клеток in vitro.

Миелодиспластический синдром или хронический миелолейкоз

Безопасность и эффективность применения препарата Зарсио^® у пациентов с миелодиспластическим синдромом (МДС) и хроническим миелолейкозом не установлены. Препарата Зарсио^® не показан при указанных состояниях. Следует соблюдать особую осторожность в дифференциальной диагностике бластной трансформации хронического миелолейкоза от острого миелолейкоза.

Острый миелоидный лейкоз (ОМЛ)

С учетом ограниченных данных по безопасности и эффективности применения препарата Зарсио^® при вторичных ОМЛ, данный препарат должен применяться в этой ситуации с осторожностью.

Безопасность и эффективность применения препарата Зарсио^®de novo, у пациентов с ОМЛ в возрасте < 55 лет с благоприятной цитогенетикой [t(8; 21), t(l5; 17) и inv(lб)] не установлены.

Тромбоцитопения

Случаи тромбоцитопении отмечались у пациентов, получавших терапию филграстимом. Необходим тщательный мониторинг количества тромбоцитов, особенно в течение первых нескольких недель терапии препаратом Зарсио^®. Следует рассмотреть вопрос о временной отмене или снижении дозы препарата Зарсио^® у пациентов с тяжелой хронической нейтропенией, у которых отмечается развитие тромбоцитопении (снижение количества тромбоцитов < 100×10⁹/л).

Лейкоцитоз

У менее 5 % пациентов со злокачественными опухолями, получавших терапию филграстимом в дозах выше 0,3 млн. ЕД/кг/сут (3 мг/кг/сут) массы тела отмечалось повышение количества лейкоцитов > 100×10⁹/л. При этом не регистрировали нежелательных эффектов, которые могли быть напрямую связаны с лейкоцитозом такой выраженности. Однако, учитывая потенциальные риски тяжелого лейкоцитоза, необходим регулярный контроль количества лейкоцитов в процессе терапии препаратом Зарсио^®. При повышении количества лейкоцитов более 50×10⁹/л после ожидаемого периода минимального их снижения, необходимо немедленно отменить терапию препаратом Зарсио^®. При применении с целью мобилизации КПГ ПК необходимо отменить терапию препаратом Зарсио^® либо снизить его дозу при повышении количества лейкоцитов до > 70×10⁹/л.

Иммуногенность

При применении всех терапевтических белков имеется риск иммуногенности. Частота продукции антител к филграстиму обычно низкая. Продукция связывающих антител ожидается при применении всех биологических препаратов; однако данный феномен не ассоциировался с нейтрализующей активностью.

Аортит

После введения Г-КСФ здоровым добровольцам и пациентам со злокачественными новообразованиями регистрировали случаи аортита. Проявления данного состояния включали повышение температуры тела, боли в животе, недомогание, боль в спине и повышение уровня воспалительных маркеров (в частности, С-реактивного белка и количества лейкоцитов). В большинстве случаев аортит диагностировался по данным КТ и обычно разрешался после отмены терапии Г-КСФ (см. раздел «Побочное действие»).

Особые указания и меры предосторожности, ассоциированные с сопутствующей патологией

Особые указания при гетерозиготной форме гемоглобинопатии S и серповидноклеточной анемии

При применении филграстима у пациентов с гетерозиготной формой гемоглобинопатии S и серповидно‑клеточной анемией отмечались случаи серповидноклеточных кризов, в некоторых случаях фатальные. Необходимо соблюдать осторожность при назначении препарата Зарсио^® пациентам с гетерозиготной формой гемоглобинопатии S и серповидно‑клеточной анемией.

Остеопороз

Пациентам с остеопорозом, получающим длительную терапию препаратом Зарсио^® в течение более 6 месяцев, может быть показан мониторинг минеральной плотности костной ткани.

Особые указания для пациентов со злокачественными новообразованиями

Препарат Зарсио^® не должен применяться с целью повышения дозы цитотоксической химиотерапии по сравнению с установленными режимами дозирования.

Риски, ассоциированные с повышением дозы химиотерапии

Следует соблюдать особую осторожность при проведении высокодозной химиотерапии, поскольку не было продемонстрировано улучшения исходов злокачественных опухолей в данной ситуации, а повышение дозы химиотерапии может приводить к ее токсичности, в том числе со стороны сердца, легких, нервной системы и кожи (см. инструкции по медицинскому применению применяемых химиотерапевтических препаратов).

Влияние химиотерапии на эритроциты и тромбоциты

Монотерапия препаратом Зарсио^® не оказывает влияния на выраженность тромбоцитопении и анемии, обусловленных миелосупрессивной химиотерапией. Вследствие возможности получения более высоких доз химиопрепаратов (в частности, стандартных режимов в полной дозе) пациенты могут находиться в группе повышенного риска развития тромбоцитопении и анемии. Рекомендуется регулярный мониторинг количества тромбоцитов и гематокрита. Следует соблюдать особую осторожность при моно- или комбинированной химиотерапии, которая, как известно, способна вызывать тяжелую тромбоцитопению. Было показано, что nрименение филграстима с целью мобилизации КПГ ПК снижает глубину и длительность тромбоцитопении после миелоаблативной химиотерапии.

Прочие особые указания

Действие препарата Зарсио^® у пациентов со значительным снижением резерва миелоидных клеток‑предшественников не исследовалась. При реализации терапевтического эффекта, заключающегося в повышении числа нейтрофилов, препарат Зарсио^® преимущественно воздействует на предшественники нейтрофилов. Поэтому у пациентов со сниженным резервом клеток‑предшественников нейтрофилов (в частности, получавших интенсивную лучевую или химиотерапию, а также с наличием опухолевой инфильтрации костного мозга), ответ на терапию препаратом Зарсио^® может быть уменьшен.

Имеются данные о развитии реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ) и летальных исходах у пациентов, получавших Г-КСФ после аллогенной трансплантации костного мозга. Нарушения со стороны сосудистой системы, в том числе веноокклюзионные состояния и расстройства водного баланса, отмечались в некоторых случаях у пациентов, получавших высокодозную химиотерапию с последующей трансплантацией. Также отмечались случаи развития реакций «трансплантат против хозяина» и летальных исходов у пациентов, получавших Г-КСФ после аллогенной трансплантации костного мозга (см. разделы «Побочное действие» и «Фармакодинамика»). Повышение гематопоэтической активности костного мозга в ответ на терапию факторами роста ассоциировалось с транзиторными патологическими изменениями при остеосцинтиграфии. Это необходимо принимать во внимание при интерпретации результатов данного лучевого исследования.

Особые указания для пациентов, которым проводится мобилизация КПГ ПК

Мобилизация

К настоящему времени не проводились проспективные рандомизированные сравнительные исследования двух рекомендуемых методов мобилизации (применение филграстима в монотерапии или в комбинации с миелосупрессивной химиотерапией) в рамках одной и той же популяции ттациентов. Вариабельность индивидуальных характеристик пациентов и лабораторных анализов CD34+ клеток затрудняет выполнение прямых сравнений данных различных исследований. Поэтому трудно рекомендовать оптимальный метод мобилизации, и его выбор должен соотноситься с целями терапии у конкретного пациента.

Предшествующее лечение цитотоксическими средствами

У пациентов, которым ранее проводилась интенсивная миелосупрессивная терапия, на фоне применения препарата Зарсио^® для мобилизации КПГ ПК может не происходить увеличения числа КПГ ПК, достаточного до рекомендуемой минимальной концентрации(> 2,0×10⁶ CD34+ клеток/кг) или повышения скорости восстановления тромбоцитов.

Некоторые цитотоксические средства обладают особой токсичностью в отношении клеток‑предшественников гемопоэза и могут оказывать отрицательное воздействие на их мобилизацию. Длительное применение таких препаратов как мелфалан, карбоплатин или кармустин перед мобилизацией клеток‑предшественников может привести к ухудшению результатов. Однако одновременное применение мелфалана, карбоплатина или кармустина с филграстимом эффективно при мобилизации КПГ ПК.

Если планируется трансплантация КПГ ПК, рекомендуется провести мобилизацию стволовых клеток на ранней стадии лечения пациента. Особое внимание следует обратить на количество клеток‑предшественников, активированных у таких пациентов до применения препаратов химиотерапии в высоких дозах. Если результаты мобилизации в соответствии с критериями недостаточны, следует рассмотреть применение альтернативных методов лечения, не требующих применения клеток‑предшественников.

Оценка количества КПГ ПК

При оценке числа КПГ ПК, мобилизованных у пациентов на фоне применения препарата Зарсио^®, особое внимание следует уделить методу количественного определения. Результаты проточно‑цитометрического анализа по количеству CD34+ клеток различаются в зависимости от выбранного метода, поэтому нужно с осторожностью интерпретировать результаты, полученные при проведении исследований в разных лабораториях.

Статистический анализ показал, что существует сложная, но устойчивая взаимосвязь между количеством введенных в реинфузию CD34+ клеток и скоростью восстановления числа тромбоцитов после применения высоких доз препаратов химиотерапии. Минимальное количество > 2,0×10⁶ CD34+ клеток/кг приводит к достаточному восстановлению гематологических показателей и рекомендовано на основании опубликованных данных. Количество CD34+ клеток, превосходящее указанное значение, сопровождается более быстрой нормализацией; если количество клеток не достигает данной концентрации, восстановление показателей крови происходит медленнее.

Особые указания для здоровых доноров, проходящих процедуру мобилизации КПГ ПК

Мобилизация КПГ ПК не имеет клинических преимуществ для здоровых доноров и должна рассматриваться только в целях проведения аллогенной трансплантации стволовых клеток.

Возможность мобилизации КПГ ПК должна рассматриваться только у доноров, соответствующих клиническим и лабораторным критериям отбора для донорства стволовых клеток, уделяя особое внимание гематологическим показателям и наличию инфекционных заболеваний.

Безопасность и эффективность применения филграстима не оценивались у здоровых доноров в возрасте < 16 лет и > 60 лет.

Сообщалось об очень частых случаях развития тромбоцитопении у здоровых доноров. Необходимо строго контролировать количество тромбоцитов. Транзиторная тромбоцитопения (со снижением количества тромбоцитов < 100×10⁹/л) после введения филграстима и лейкафереза отмечалась у 35 % доноров. Из них два случая снижения количества тромбоцитов < 50×10⁹/л, как было зафиксировано, были связаны с процедурой лейкафереза. При необходимости выполнения нескольких процедур лейкафереза особенно следует уделять особое внимание донорам, у которых количество тромбоцитов составляет < 100×10⁹/л до лейкафереза; процедура афереза не выполняется, если количество тромбоцитов составляет < 75×10⁹/л.

Кроме того, лейкаферез не должен выполняться донорам, получающим антикоагулянтную терапию или страдающим известными нарушениями гемостаза.

Следует отменить или снизить применяемую дозу препарата Зарсио^®, если количество лейкоцитов увеличивается > 70×10⁹/л.

Доноры, получающие Г-КСФ с целью мобилизации КПГ ПК, должны наблюдаться до нормализации гематологических показателей.

У здоровых доноров после введения Г-КСФ отмечались транзиторные цитогенетические изменения. Клиническое значение этих данных не известно. Наблюдение за безопасностью применения препарата Зарсио^® у здоровых доноров продолжается. Тем не менее, нельзя исключить риск стимулирования злокачественного миелоидного клона. В центре афереза рекомендуется вести систематический учет и отслеживание доноров стволовых клеток на протяжении не менее 10 лет с целью мониторинга долгосрочной безопасности.

Особые указания для реципиентов аллогенных КПГ ПК, полученных с помощью препарата Зарсио^®

Современные данные свидетельствуют о том, что иммунологические взаимодействия между аллогенным трансплантатом КПГ ПК и реципиентом могут ассоциироваться с повышением риска острой и хронической реакции «трансплантат против хозяина» по сравнению с трансплантацией костного мозга.

Особые указания для пациентов с ТХН

Препарат Зарсио^® не должен применяться у пациентов с тяжелой врожденной нейтропенией, у которых отмечается развитие лейкоза либо признаков лейкозной трансформации.

Мониторинг показателей периферической крови

Возможно развитие других изменений клеточного состава крови, в том числе анемии и транзиторного повышения миелоидных клеток‑предшественников, которые требуют тщательного контроля.

Трансформация в лейкоз или миелодиспластический синдром

Необходимо соблюдать особую осторожность при применении препарата у пациентов с ТХН, что обусловлено необходимостью дифференцировать данное состояние от других нарушений кроветворения, в частности, апластической анемии, миелодисплазии и миелолейкоза. Перед началом терапии необходимо выполнить развернутый анализ крови с определением лейкоцитарной формулы и числа тромбоцитов, оценку морфологических характеристки костного мозга и кариотип.

У небольшого числа (приблизительно 3 %) пациентов с ТХН, получавших филграстим, наблюдался миелодиспластический синдром (МДС) или лейкоз.

Эти данные были получены у пациентов с врожденной нейтропенией. МДС и лейкозы являются естественным осложнением данного патологического состояния, и их связь с применением филграстима неясна. Примерно у 12 % пациентов, у которых отмечались нормальные результаты цитогенетического исследования на момент исходной оценки, в последствии при рутинном контрольном исследовании были выявлены патологические изменения, в частности, моносомия по седьмой хромосоме. Если у пациента с ТХН проявляются цитогенетические нарушения, необходимо тщательно оценить соотношение польза-риск от продолжения терапии препаратом Зарсио^®; прием препарата следует отменить в случае развития МДС или лейкоза.

В настоящее время неизвестно, предрасполагает ли длительная терапия пациентов с ТХН к развитию цитогенетических патологических изменений, МДС или лейкозной трансформации. Рекомендуется регулярное выполнение морфологических и цитогенетических исследований костногомозга у данных пациентов (приблизительно каждые 12 месяцев).

Прочие особые указания

Необходимо исключить причины транзиторной нейтропении, в частности, вирусные инфекции. Часто отмечается гематурия, у небольшого количества пациентов — протеинурия. Для контроля указанных нарушений необходимы регулярные анализы мочи. Безопасность и эффективность применения препарата у новорожденных и пациентов с аутоиммунной нейтропенией не установлены.

Особые указания для пациентов с ВИЧ-инфекцией

Мониторинг показателей периферической крови

Необходим тщательный мониторинг абсолютного числа нейтрофилов (АЧН), особенно в течение первых нескольких недель терапии препаратом Зарсио^®. У ряда пациентов может отмечаться очень быстрый ответ со значительным повышением числа нейтрофилов после введения первой дозы препарата Зарсио^®. Рекомендуется ежедневная оценка АЧН в течение первых 2-3 дней терапии препаратом Зарсио^®. Затем оценку АЧН рекомендуется проводить не менее 2 раз в неделю — в течение первых 2 недель, и 1 раз в неделю или 1 раз в 2 недели — в процессе поддерживающей терапии. В процессе интермиттирующей терапии препаратом Зарсио^® в дозе 30 млн. ЕД/день (300 мкг/сутки) могут регистрироваться широкие колебания значений АЧН в отдельных временных точках. Для определения минимального значения АЧН у пациента рекомендуется забор образцов крови для измерения АЧН непосредственно перед введением каждой запланированной дозы препарата Зарсио^®.

Риски, ассоциированные с повышением дозы миелосупрессивнои терапии

Монотерапия препаратом Зарсио^® не устраняет риска развития тромбоцитопении и анемии, обусловленных применением миелосупрессивной терапии. В результате потенциального использования более высоких доз или большего количества данных препаратов на фоне терапии препаратом Зарсио^® пациенты могут характеризоваться более высоким риском развития тромбоцитопении и анемии. Рекомендуется регулярный контроль показателей крови (см. выше).

Инфекции и злокачественные новообразования, вызывающие миелосупрессию

Нейтропения может быть обусловлена инфильтрацией костного мозга при оппортунистических инфекциях, например, комплексом Mycobacterium avium, или злокачественными новообразованиями, например, при лимфомах. У пациентов с известной инфильтрацией костного мозга, обусловленной ифекционным процессом или злокачественным новообразованием, необходимо рассмотреть вопрос о проведении соответствующей терапии основного заболевания, помимо введения препарата Зарсио^® с целью лечения нейтропении. Влияние препарата Зарсио^® на выраженность нейтропении, обусловленной инфильтрацией костного мозга вследствие инфекции или злокачественного новообразования, не установлено.

Вспомогательные вещества

Препарат Зарсио^® содержит сорбитол. Пациентам с редкой наследственной непереносимостью фруктозы не следует применять данный лекарственный препарат.

Раствор для внутривенного и подкожного введения 30 млн. ЕД/0,5 мл, 48 млн. ЕД/0,5 мл.

Первичная упаковка

По 0,5 мл препарата (30 млн. ЕД и 48 млн. ЕД) в одноразовом градуированном (с ценой деления 0,1 мл) шприце из прозрачного бесцветного боросиликатного стекла типа I (Евр. Ф.) вместимостью 1 мл, снабженном шток-поршнем из полипропилена с бромбутилкаучуковым ограничителем хода поршня, покрытым фторполимером, и инъекционной иглой из нержавеющей стали 27 G х ½ с резиновым защитным колпачком и внешним колпачком из полипропилена (для предотвращения затупления иглы), а также специальным устройством защиты иглы после проведенной инъекции (для nредупреждения травматизации вследствие укола иглой по неосторожности) или без такового.

Вторичная упаковка

По 1 шприцу в блистер.

По 1 или 5 блистеров вместе с инструкцией по применению в пачке картонной.

3 года.

Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке. Примечание: Возможно однократное хранение препарата при комнатной температуре (не выше 25 °С) в течение 72 часов. По истечении 72 часов препарат использовать не рекомендуется, и он должен быть утилизирован.

Держатель РУ: Сандоз д.д., Веровшкова 57, 1000 Любляна, Словения

Производитель: Ай Ди Ти Биологика ГмбХ, Ам Фармпарк 06861 Дессау-Росслау Германия.

Инструкция обновлена на сайте: 27.03.2023

Обращаем ваше внимание, что с 2015 г. вступила в силу новая редакция ч.9 ст.30 Федерального закона № 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств» (в ред. Федерального закона от 22.12.2014 N 429-ФЗ), в соответствии с которой «Допускается обращение лекарственных препаратов для медицинского применения до истечения срока годности, произведенных в течение ста восьмидесяти дней после даты принятия уполномоченным федеральным органом исполнительной власти решения о внесении изменений в документы, содержащиеся в регистрационном досье, в соответствии с информацией, содержащейся в документах регистрационного досье на лекарственный препарат до даты принятия такого решения». Это означает, что препарат в упаковках с предыдущей версией инструкции по медицинскому применению, произведенный до утверждения изменений, а также в течение 180 календарных дней после утверждения Министерством Здравоохранения РФ новой версии инструкции по медицинскому применению, может находиться в обращении на фармацевтическом рынке РФ до истечения срока годности препарата.