Вориконазол Сандоз®

Лиофилизат: порошок от белого до почти белого цвета;

Восстановленный раствор: прозрачная бесцветная жидкость

Фармакодинамика

Механизм действия

Вориконазол – противогрибковое средство широкого спектра действия из группы триазолов. Механизм действия препарата связан с ингибированием грибкового цитохрома Р450, что является ключевым этапом биосинтеза эргостерола. Накопление 14α-метилстерола коррелирует с последующей потерей эргостерола в грибковых клеточных мембранах, что обуславливает противогрибковую активность вориконазола. Было установлено, что вориконазол более селективен в отношении изоферментов цитохрома Р450 грибков, чем в отношении различных ферментных систем цитохрома Р450 млекопитающих. Положительной связи между средними, максимальными и минимальными значениями концентрации вориконазола в плазме крови и эффективностью препарата в терапевтических исследованиях не выявлено, в профилактических исследованиях эта взаимосвязь не изучалась. Фармакодинамический и фармакокинетический анализ данных клинических исследований выявил положительную связь между концентрацией вориконазола в плазме крови и отклонением от нормы биохимических показателей функции печени, а также зрительными нарушениями

In vitro вориконазол обладает широким спектром противогрибкового действия: активен в отношении Candida spp. (включая штаммы C. krusei, устойчивые к флуконазолу, и резистентные штаммы C. glabrata и С. albicans), а также проявляет фунгицидный эффект в отношении всех изученных штаммов Aspergillus spp. и патогенных грибов, ставших актуальными в последнее время, включая Scedosporium spp. или Fusarium spp., которые ограниченно чувствительны к другим существующим противогрибковым средствам. Клиническая эффективность (с частичным или полным ответом) вориконазола была продемонстрирована при инфекциях, вызванных Aspergillus spp., включая A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans, Candida spp., включая C. albicans, С. glabrata, С. krusei, С. parapsilosis и С. tropicalis, а также в отношении некоторых штаммов С. dubliniensis, С. inconspicua и С. guilliermondii, Scedosporium spp., включая S. apiospermum и S. prolificans, и Fusarium spp.

Другие грибковые инфекции, при которых применялся вориконазол (иногда с частичным или полным ответом), включали в себя отдельные случаи инфекций, вызванных Alternaria spp., Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp., Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, Penicillium spp., включая P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis и Trichosporon spp., включая T. beigelii.

Продемонстрирована активность вориконазола in vitro в отношении клинических штаммов Acremonium spp., Alternaria spp., Bipolaris spp., Cladophialophora spp., Histoplasma capsulatum. Рост большинства штаммов подавлялся при концентрациях вориконазола от 0,05 мкг/мл до 2 мкг/мл.

Выявлена также активность вориконазолa in vitro в отношении Curvularia spp. и Sporothrix spp., однако клиническое значение данного эффекта неизвестно.

Фармакокинетика

Общая характеристика

Фармакокинетические параметры вориконазола характеризуются значительной межиндивидуальной вариабельностью, его фармакокинетика является нелинейной за счет насыщаемого метаболизма. При повышении дозы вориконазола наблюдается непропорциональное (более выраженное) увеличение площади под кривой «концентрация-время» (AUC_τ). Увеличение пероральной дозы с 200 мг 2 раза в сутки до 300 мг 2 раза в сутки приводит к увеличению AUC_τ в среднем в 2,5 раза. Действие вориконазола при приеме внутрь поддерживающей дозы 200 мг (или 100 мг для пациентов с массой тела менее 40 кг) соответствует действию вориконазола при применении внутривенно в дозе 3 мг/кг. При приеме внутрь поддерживающей дозы 300 мг (или 150 мг для пациентов с массой тела менее 40 кг) действие сопоставимо с внутривенным введением вориконазола в дозе 4 мг/кг. При внутривенном введении или приеме внутрь насыщающих доз вориконазола равновесная концентрация достигается в течение первых 24 ч. Если препарат назначается 2 раза в сутки в средних (но не в насыщающих) дозах, происходит кумуляция вориконазола, а равновесные концентрации достигаются к 6-му дню у большинства пациентов.

Всасывание

Вориконазол быстро и практически полностью всасывается после приема внутрь: максимальная концентрация в плазме крови (C_max) достигается через 1-2 ч после приема. Биодоступность вориконазола при приеме внутрь составляет 96 %. При повторном приеме с пищей с большим содержанием жиров C_max и AUC_τ снижаются на 34 % и 24 % соответственно. Всасывание вориконазола не зависит от pH желудочного сока.

Распределение

Средний объем распределения вориконазола в равновесном состоянии составляет около 4,6 л/кг, что указывает на активное распределение вориконазола в тканях. Связь с белками плазмы крови составляет 58 %.

Вориконазол проникает через гематоэнцефалический барьер и определяется в спинномозговой жидкости

Метаболизм

Согласно данным исследований in vitro вориконазол метаболизируется под действием изоферментов CYP2C19, CYP2C9, CYP3A4. Важную роль в метаболизме вориконазола играет изофермент CYP2C19, имеющий выраженный генетический полиморфизм, в связи с чем замедленный метаболизм вориконазола возможен у 15-20 % представителей азиатского происхождения и у 3-5 % представителей европеоидной и негроидной рас. Установлено, что у пациентов с замедленным метаболизмом вориконазола его AUC_τ в среднем в 4 раза больше, чем у гомозиготных пациентов с быстрым метаболизмом. У гетерозиготных пациентов с быстрым метаболизмом вориконазола его AUC_τ в среднем в 2 раза больше, чем у гомозиготных.

Основным метаболитом вориконазола является N-оксид, доля которого составляет около 72 % от общего количества циркулирующих в плазме крови метаболитов с радиоактивной меткой. Этот метаболит обладает минимальной противогрибковой активностью и не влияет на клинический эффект вориконазола.

Выведение

Вориконазол выводится в виде метаболитов после биотрансформации в печени; в неизмененном виде почками выводится менее 2 % от введенной дозы препарата.

После внутривенного введения вориконазола в моче обнаруживается около 80 % введенной дозы препарата. Большая часть (>94 %) общей дозы вориконазола выводится в течение первых 96 ч после приема внутрь или внутривенного введения. Период полувыведения (T1/2) вориконазола зависит от дозы и составляет примерно 6 ч при приеме препарата внутрь в дозе 200 мг. В связи с нелинейностью фармакокинетики величина T1/2 не позволяет предсказать кумуляцию или выведение вориконазола.

Особые группы пациентов

Пожилые пациенты

При многократном приеме вориконазола внутрь C_max и AUC_τ у здоровых пожилых мужчин (>65 лет) на 61 % и 86 % соответственно выше, чем у здоровых молодых мужчин (18-45 лет). Значимых различий C_max и AUC_τ у здоровых пожилых женщин (>65 лет) и здоровых молодых женщин (18-45 лет) не выявлено.

Профиль безопасности вориконазола у молодых и пожилых пациентов не отличается. Коррекция дозы вориконазола в зависимости от возраста не требуется

Дети

У детей отмечается большая межиндивидуальная вариабельность, чем у взрослых. Сравнение детской и взрослой популяций показало, что предполагаемая AUC_τ у детей после введения насыщающей дозы вориконазола 9 мг/кг была сопоставима с таковой у взрослых после введения насыщающей дозы 6 мг/кг. Предполагаемая общая концентрация у детей после введения поддерживающей дозы 4 мг/кг и 8 мг/кг два раза в сутки была также сопоставима с таковой у взрослых после введения поддерживающей дозы 3 мг/кг и 4 мг/кг два раза в сутки. Концентрация вориконазола при внутривенном введении в дозе 8 мг/кг в два раза выше, чем при приеме внутрь в дозе 9 мг/кг. Биодоступность вориконазола при приеме внутрь у детей может ограничиваться нарушением всасывания и достаточно низкой массой тела, в этом случае может быть показано внутривенное введение.

Полученные данные свидетельствуют о более быстрой элиминации вориконазола у детей по сравнению с взрослыми в связи с большим соотношением массы печени и массы тела.

У большинства подростков концентрация вориконазола в плазме крови соответствует этому показателю у взрослых пациентов. Тем не менее, отмечались меньшие значения концентрации вориконазола в плазме крови у некоторых подростков с низкой массой тела по сравнению с взрослыми и были ближе к значениям того же показателя у детей. Основываясь на популяционном фармакокинетическом анализе, подростки в возрасте от 12 до 14 лет с массой тела менее 50 кг должны получать дозу вориконазола, рекомендованную для приема у детей.

Нарушение функции почек

Выраженность почечной недостаточности не влияет на связь препарата с белками плазмы крови. У пациентов с нарушением функции почек средней или тяжелой степени тяжести (концентрация креатинина в сыворотке крови >220 мкмоль/л или 2,5 мг/дл) наблюдается кумуляция вспомогательного вещества - бетадекса сульфобутилата натрия, входящего в состав препарата.

Нарушение функции печени

Нарушение функции печени не влияет на связь вориконазола с белками плазмы крови. Сведения о фармакокинетике вориконазола у пациентов с тяжелым циррозом печени (класс C по классификации Чайлд-Пью) отсутствуют.

Пол

При многократном приеме вориконазола внутрь C_max и AUC_τ у здоровых молодых женщин были на 83 % и 113 % соответственно выше, чем у здоровых молодых мужчин (18-45 лет). Значимых различий C_max и AUC_τ у здоровых пожилых мужчин и здоровых пожилых женщин (>65 лет) выявлено не было. Равновесная концентрация вориконазола в плазме крови у женщин была на 100 % и 91 % выше, чем у мужчин после приема препарата в виде таблеток или суспензии соответственно. Коррекция дозы вориконазола в зависимости от пола не требуется. Концентрации в плазме крови у мужчин и женщин сопоставимы.

• гиперчувствительность к вориконазолу или вспомогательному веществу препарата;
• одновременное применение с субстраты изофермента CYP3A4, терфенадин, астемизол, цизаприд, пимозид, хинидин или ивабрадин,поскольку повышение концентрации этих лекарственных средств в плазме крови могут привести к удлинению интервала QTс и редким случаям возникновения желудочковой тахикардии по типу "пируэт"(torsades de pointes) (см.раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами");
• одновременное применение с рифампицином,карбамазепином,длительно действующие барбитуратами (фенобарбитал) и зверобой продырявленным,поскольку эти лекарственные средства могут значительно снизить концентрацию вориканазола в плазме крови (см.раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами");
• одновременное применение с рифабутином,так как рифабутин значительно снижает концентрацию вориканазола в плазме крови (см.раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами" и "Особые указания");
• одновременное применение с эфавирензом в дозах 400 мг и выше 1 раз в сутки (с вориконазолом в стандартных дозах),поскольку эфаверенз в этих дозах значительно снижает концентрацию вориканазола в плазме крови.Вориконазол также значительно увеличивает концентрацию эфавиренза в плазме крови (см.раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами");
• одновременное применение с ритонавиром в высоких дозах (400 мг и выше 2 раза в сутки),поскольку ритонавир значительно снижает концентрацию вориканазола в плазме крови в этой дозе (см.раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами");
• одновременное применение с алкалоидами спорыньи (эрготамин, дигидроэрготамин), являющихся субстратами изофермента CYP3A4,поскольку повышенная концентрация этих лекарственных средств в плазме крови может привести к эрготизму(см.раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами");
• одновременное применение с сиролиусом,поскольку вориконазол может значительно увеличить плазменные концентрации сиролимуса (см.раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами");
• одновременное применение с налоксеголом, так как вориконазол может значительно повышать плазменные концентрации налоксегола,что может вызвать симптомы опиоидной абстиненции (см.раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами");
• одновременное применение с толваптаном, так как вориконазол может значительно повышать плазменные концентрации толваптана (см.раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами");
• одновременное применение с венетоклаксом в начале применения венетоклакса и во время фазы титирования дозы препарата,так как вориконазол,вероятно, может значительно повышать плазменные концентрации венетоклакса и риск развития синдрома лизиса опухоли (см.раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами");
• одновременное применение с луразидоном,так как это может привести к значительному усилению воздействия луразидона и возможности развития серьезных нежелательных реакций (см.раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами");
• детский возраст до 2 лет.

Достаточной информации о применении вориконазола у беременных женщин нет. В исследованиях на животных установлено, что препарат оказывает токсическое действие на репродуктивную функцию. Возможный риск для человека неизвестен. Вориконазол не следует применять у беременных женщин за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза для матери превышает возможный риск для плода. Выведение вориконазола с грудным молоком не изучалось. Следует прекратить грудное вскармливание в случае необходимости применения препарата.

Женщины репродуктивного возраста при применении вориконазола должны использовать надежные методы контрацепции.

Данные о безопасности вориконазола у взрослых основаны на результатах лечения более 2000 человек (1603 принимали участие в клинических исследованиях) и применении для профилактики грибковых инфекций у 270 пациентов. Данная популяция была гетерогенной (пациенты со злокачественными новообразованиями крови, ВИЧ-инфицированные пациенты с кандидозом пищевода и рефрактерными грибковыми инфекциями, пациенты без нейтропении с кандидемией или аспергиллезом, а также здоровые добровольцы).

Ниже перечислены нежелательные реакции, которые наблюдались при применении препарата и, возможно, были связаны с лечением.

Наиболее распространенными нежелательными реакциями являлись зрительные нарушения, лихорадка, сыпь, рвота, тошнота, диарея, головная боль, периферические отеки, изменение лабораторных показателей функции печени, дыхательные расстройства и боль в животе. Нежелательные реакции обычно были легко или умеренно выражены.

Клинически значимой зависимости безопасности препарата от возраста, расы или пола не выявлено.

По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) нежелательные эффекты классифицированы в соответствии с их частотой развития следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000); частота неизвестна - по имеющимся данным установить частоту возникновения не представлялось возможным.

Инфекционные и паразитарные заболевания

часто: синусит;

редко: псевдомембранозный колит.

Доброкачественные,злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы)

частота неизвества: полскоклеточный рак кожи (включая плоскоклеточный рак кожи in situ.или болезнь Боуэна)*.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

часто: агранулоцитоз (в том числе нейтропения и фебрильная нейтропения), панцитопения, лейкопения, тромбоцитопения (включая иммунную тромбоцитопеническую пурпуру), анемия (в том числе макроцитарная, микроцитарная, нормоцитарная, мегалобластная, апластическая);

нечасто: угнетение костномозгового кроветворения, лимфаденопатия, эозинофилия;

редко: синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания.

Нарушения со стороны иммунной системы

нечасто: реакции гиперчувствительности;

редко: анафилактоидные реакции.

Нарушения со стороны эндокринной системы

нечасто: недостаточность коры надпочечников, гипотиреоз;

редко: гипертиреоз.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания

очень часто: периферические отеки;

часто: гипокалиемия, гипогликемия, гипонатриемия;

нечасто: гиперхолестеринемия.

Психические нарушения

часто: депрессия, галлюцинации, тревожность, бессонница, ажитация,спутанность сознания.

Нарушения со стороны нервной системы

очень часто: головная боль;

часто: головокружение, судороги, тремор, гипертонус (включая ригидность затылочных мышц, тетанию), парестезия, спутанность сознания, обморок, сонливость;

нечасто: отек головного мозга, атаксия, дисгевзия, гипестезия, периферическая нейропатия, энцефалопатия (по гипоксически-ишемическому типу или метаболическая), экстрапирамидные симптомы (включая акатизию и паркинсонизм);

редко: синдром Гийена-Барре, нистагм,печеночная энцефалопатия.

Нарушения со стороны органа зрения

очень часто: зрительные нарушения (см. подраздел "Описание отдельных нежелательных реакций");

часто: кровоизлияние в сетчатую оболочку глаза;

нечасто: отек диска зрительного нерва, нарушения со стороны зрительного нерва (включая неврит зрительного нерва*), окулогирный криз, диплопия, склерит, блефарит;

редко: атрофия зрительного нерва, помутнение роговицы.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения

нечасто: снижение остроты слуха (гипоакузия), шум в ушах,вертиго.

Нарушения со стороны сердца

часто: наджелудочковая аритмия, брадикардия, тахикардия;

нечасто: фибрилляция желудочков, желудочковая экстрасистолия, наджелудочковая тахикардия, удлинение интервала QT, желудочковая тахикардия (включая желудочковую тахикардию по типу "пируэт"), полная атриовентрикулярная блокада, блокада ножки пучка Гиса, узловые аритмии.

Нарушения со стороны сосудов

часто: снижение артериального давления, флебит;

редко: лимфангит, тромбофлебит.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

очень часто: нарушения дыхания (включая одышку и одышку при физической нагрузке);

часто: острый респираторный дистресс-синдром, отек легких.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

очень часто: тошнота, рвота, диарея, боль в животе;

часто: диспепсия, запор, гингивит,хейлит;

нечасто: гастроэнтерит, панкреатит, перитонит, дуоденит, глоссит, отек языка.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

очень часто: изменение лабораторных показателей функции печени (ACT, АЛТ, щелочная фосфатаза);

часто: желтуха (в т.ч. холестатическая), гепатит (включая лекарственно индуцированные поражения печени, токсический гепатит, печеночно-клеточную недостаточность и гепатотоксические реакции);

нечасто: печеночная недостаточность, гепатомегалия, холецистит, холелитиаз;

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

очень часто: сыпь;

часто: эксфолиативный дерматит, макулопапулезная сыпь, хейлит, кожный зуд, алопеция, эритема;

нечасто: макулезная сыпь, папулезная сыпь, фототоксические реакции, пурпура, синдром Стивенса-Джонсона (злокачественная экссудативная эритема), лекарственная фиксированная эритема, экзема, крапивница, аллергический дерматит;

редко: псориаз, ангионевротический отек, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), мультиформная эритема, псевдопорфирия, солнечный кератоз*;

частота неизвестна: веснушки*, лентиго*, кожная форма красной волчанки*, плоскоклеточный рак кожи*.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

часто: боль в спине;

нечасто: артрит;

частота неизвестна: периостит*.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

часто: острая почечная недостаточность, гематурия, повышение концентрации креатинина в плазме крови;

нечасто: протеинурия, нефрит, некроз почечных канальцев, повышение концентрации мочевины в плазме крови.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

очень часто: лихорадка;

часто: астения, озноб, отек лица (в том числе периорбитальный отек, отек губ), боль в грудной клетке;

нечасто: гриппоподобный синдром, реакция/воспаление в месте введения.

* Нежелательные реакции, отмеченные в постмаркетинговом периоде.

Описание отдельных нежелательных реакций

Нарушения зрения

В клинических исследованиях на фоне применения вориконазола очень часто отмечалось развитие нарушений зрения. На фоне долговременной или кратковременной терапии препаратом пациенты отмечали появление усиленного/измененного зрительного восприятия (гемералопия, радужные круги вокруг источника света, осциллопсия, мерцательная скотома, зрительная яркость, фотопсия), "пелену" перед глазами (помутнение стекловидного тела), изменения цветовосприятия (хлоропсия, цианопсия, ксантопсия, ахроматопсия), снижение остроты зрения, изменение полей зрения или светобоязнь. Эти нарушения были преходящими и полностью обратимыми, в большинстве случаев они разрешались самостоятельно в течение 60 минут; случаев развития клинически значимых длительных нарушений зрения зафиксировано не было. Было отмечено ослабление данного побочного эффекта на фоне повторяющихся введений вориконазола.

В большинстве случаев нарушения зрения, возникавшие на фоне терапии препаратом, имели минимальную выраженность, необходимость в отмене препарата возникала редко, они не приводили к развитию стойких нарушений зрения. Развитие зрительных нарушений на фоне лечения может быть связано с повышением концентрации препарата в плазме крови или с использованием высоких доз вориконазола.

Механизм развития данного нежелательного явления неизвестен, наиболее вероятно, что источником его возникновения является сетчатка. В исследовании с участием здоровых добровольцев изучалось воздействие вориконазола на функцию сетчатки, в ходе его проведения было отмечено уменьшение амплитуды волн на электроретинограмме (ЭРГ). Изменения на ЭРГ не прогрессировали после 29 дня терапии и полностью исчезали после отмены вориконазола.

В постмаркетинговом периоде сообщалось о случаях пролонгированных нежелательных реакций со стороны органа зрения.

Кожные реакции

Среди пациентов, получавших вориконазол в рамках клинических исследований, очень часто отмечалось развитие нежелательных реакций со стороны кожи. Как правило, у таких пациентов имелись серьезные сопутствующие заболевания, по поводу которых им проводилось лечение несколькими другими препаратами. В большинстве случаев сыпь была легкой или средней степени тяжести. Развитие серьезных кожных реакций, включая синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз,лекарственную реакцию с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS) и полиморфную эритему, отмечалось редко.

Если у пациентов появляется сыпь, их состояние следует тщательно контролировать, необходимо отменить вориконазол в случае, если отмечается усугубление тяжести симптомов со стороны кожных покровов. Были отмечены реакции фоточувствительности, такие как веснушки, лентиго, солнечный кератоз, особенно во время долгосрочного лечения. Были отмечены случаи плоскоклеточного рака кожи (включая плоскоклеточный рак кожи in situ. или болезнь Боуэна) у пациентов, получавших вориконазол в течение длительного периода времени. Механизм развития неизвестен (см. раздел "Особые указания").

Показатели функции печени

Общая частота развития повышения активности "печеночных" трансаминаз (более трех верхних границ нормы) в клинической программе изучения вориконазола составила 18,0% (319/1768) взрослых пациентов и 25,8% (73/283) детей, проходивших лечение вориконазолом.Нарушение показателей функции печени может быть связано с более высокими концентрациями препарата в плазме крови и/или с применением более высоких доз. В большинстве случаев данные отклонения разрешались самостоятельно без необходимости в коррекции дозы во время лечения либо после корректировки дозы или отмены препарата.В некоторых случаях у пациентов с другими тяжелыми основными заболеваниями применение вориконазола было ассоциировано с развитием серьезной печеночной токсичности, включая случаи желтухи, редкие случаи гепатита и печеночной недостаточности, приводящей к летальному исходу (см. раздел "Особые указания").

Инфузионные реакции

Во время внутривенной инфузии вориконазола здоровым пациентам возникали реакции анафилактоидного типа, включая приливы крови к коже лица, лихорадку, усиление потоотделения, тахикардию, чувство стеснения в груди, одышку, потерю сознания, тошноту, кожный зуд и сыпь. Указанные симптомы развивались непосредственно после начала инфузии (см. раздел "Особые указания").

Профилактика грибковых инфекций

В открытом многоцентровом сравнительном исследовании, где вориконазол или итраконазол применяли для первичной профилактики грибковых инфекций у взрослых и подростков - реципиентов аллогенной трансплантации костного мозга без или с вероятной грибковой инфекцией, продолжительная отмена вориконазола на фоне развития нежелательных реакций отмечалась в 39,3% по сравнению с 39,6% пациентов, принимавших итраконазол. Связанные с лечением нежелательные реакции со стороны печени приводили к отмене препарата у 50 пациентов (21,4%), получавших лечение вориконазолом, и у 18 пациентов (7,1%), принимавших итраконазол.

Применение у детей

Безопасность вориконазола была изучена у 288 пациентов (169 в возрасте от 2 до <12 лет и 119 в возрасте от 12 до <18 лет), получавших вориконазол для лечения (105) или профилактики (183) инфекций в рамках клинических исследований и у 158 пациентов в возрасте от 2 до <12 лет в рамках программ расширенного доступа.Профиль нежелательных реакций при применении препарата у детей был схож с профилемем безопасности у взрослых. Данные пострегистрационных исследований позволяют предположить, что частота развития кожных реакций (особенно эритемы) среди пациентов детского возраста, может быть выше, чем среди взрослых. У 22 пациентов в возрасте младше 2 лет, получавших вориконазол в рамках программ расширенного доступа, было отмечено развитие следующих нежелательных реакций, для которых нельзя исключить связь с применением вориконазола: реакции фотосенсибилизации (1), аритмия (1), панкреатит (1), повышение концентрации билирубина в плазме крови (1), повышение активности "печеночных" трансаминаз (1), сыпь (1) и отек диска зрительного нерва (1).

Были получены пострегистрационные данные о случаях развития панкреатита среди пациентов детского возраста.

Взятие материала для посева и других лабораторных исследований (серология, гистология) с целью выделения и идентификации возбудителей следует производить до начала лечения. Лечение можно начать до получения результатов лабораторных исследований. Однако после получения этих результатов необходимо скорректировать противогрибковую терапию соответствующим образом.

К видам, наиболее часто вызывающим грибковые инфекции у человека, относятся С. Albicans, С. paraprilosis, С. tropicalis, С. glabrata и С. krusei. Для всех указанных видов минимальная подавляющая концентрация (МПК) вориконазола обычно составляет менее 1 мг/мл.

Тем не менее in vitro активность вориконазола против разных видов Candida не одинакова. В частности, МПК вориконазола для устойчивых к флуконазолу изолятов С. glabrata пропорционально выше, чем для изолятов, чувствительных к флуконазолу. В связи с этим грибки рода Candida следует во всех возможных случаях идентифицировать до уровня вида. При возможности определения чувствительности грибов к противогрибковым препаратам полученные значения МПК следует интерпретировать с использованием пороговых критериев.

Выделены клинические штаммы микроорганизмов, обладающие пониженной чувствительностью к вориконазолу. Однако повышенные МПК не всегда позволяют предсказать клиническую неэффективность: известны случаи, когда вориконазол был эффективен у пациентов, инфицированных микроорганизмами, устойчивыми к другим азолам.Оценить корреляцию между активностью вориконазола в условиях in vitro и клиническими результатами лечения трудно, учитывая тяжелое состояние пациентов, которых включали в клинические исследования. Пограничные концентрации вориконазола, позволяющие оценивать чувствительность к этому препарату, не установлены.

Нежелательные явления со стороны сердечно-сосудистой системы

Применение вориконазола может приводить к удлинению интервала QT на электрокардиограмме, что сопровождается редкими случаями мерцания/трепетания желудочков у тяжелобольных пациентов с множественными факторами риска, такими как кардиотоксическая химиотерапия, кардиомиопатия, гипокалиемия, сопутствующая терапия, которые могли способствовать развитию данного осложнения.Следует с осторожностью вводить вориконазол пациентам с потенциально проартимогенными состояниями, такими как:

- врожденное или приобретенное удлинение интервала QT;

- кардиомиопатия, особенно в сочетании с сердечной недостаточностью;

- синусовая брадикардия;

- существующие аритмии с клиническими проявлениями;

- сопутствующая терапия препаратами, которые могут привести к удлинению интервала QT (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами").

Нарушения электролитного баланса, например, гипокалиемию, гипомагниемию и гипокальциемию, следует контролировать и корректировать при необходимости, до начала лечения и во время лечения вориконазолом.

Было проведено исследование с участием здоровых добровольцев, в рамках которого изучалось влияние на интервал QT однократных доз вориконазола, превышавших ежедневную стандартную дозу не более, чем в 4 раза. Ни у одного из пациентов не было отмечено удлинение интервала QT на 60 мсек или более от нормы или выше клинически значимого порога в 500 мсек.

Гепатотоксичность

Частота клинически значимого повышения активности "печеночных" трансаминаз у пациентов, получающих вориконазол, составляет 13,4%. В большинстве случаев показатели функции печени нормализуются как при продолжении лечения без изменения дозы или после ее коррекции, так и после прекращения терапии. При применении вориконазола нечасто наблюдались случаи тяжелой гепатотоксичности (желтуха, гепатит и печеночно-клеточная недостаточность, в т.ч. с летальным исходом) у пациентов с серьезными основными заболеваниями.

Нежелательные явления со стороны печени наблюдаются, в основном, у пациентов с серьезными заболеваниями, главным образом, злокачественными новообразованиями кроветворной системы. У пациентов без каких-либо факторов риска наблюдаются преходящие реакции со стороны печени, включая гепатит и желтуху. Нарушения функции печени обычно обратимы и проходят после прекращения лечения.

Мониторинг функции печени

Во время лечения вориконазолом рекомендуется постоянно контролировать функцию печени у детей и взрослых. Клиническое ведение таких пациентов должно включать лабораторную оценку функции печени (в частности, определение активности ACT и АЛТ) в начале лечения вориконазолом и не реже 1 раза в неделю в течение первого месяца терапии.В случае продолжения лечения при отсутствии изменений со стороны биохимических показателей функции печени частота мониторинга может быть уменьшена до одного раза в месяц. При выраженном повышении биохимических показателей функции печени вориконазол следует отменить, если только соотношение пользы и риска терапии согласно медицинской оценке не оправдает его дальнейшее применение.

Зрительные нарушения

При лечении вориконазолом примерно у 21% пациентов наблюдается нарушение зрительного восприятия: затуманивание зрения, изменение цветового зрения или фотофобия. Нарушения зрения являются преходящими и полностью обратимыми; в большинстве случаев они самопроизвольно исчезают в течение 60 мин. При повторном применении вориконазола отмечается ослабление их выраженности.

Зрительные нарушения обычно легко выражены, редко требуют прекращения лечения и не приводят к каким-либо отдаленным последствиям.

Механизм развития зрительных нарушений неизвестен. Установлено, что вориконазол снижает амплитуду волн на электроретинограмме (ЭРГ) у здоровых добровольцев. Данные изменения на ЭРГ не нарастали при продолжении лечения в течение 29 дней и полностью исчезали после отмены вориконазола.

Длительная терапия вориконазолом (в среднем в течение 169 дней) у пациентов с паракокцидиоидозом не оказывала клинически значимого эффекта на зрительную функцию, что подтвердили результаты тестов на остроту зрения, зрительных полей, цветовосприятия и контрастной чувствительности.

По данным постмаркетинговых исследований сообщается о развитии случаев зрительных нарушений, сохраняющихся продолжительное время, в частности, возникновение "пелены" перед глазами, неврит зрительного нерва и отек диска зрительного нерва. Следует отметить, что данными нарушения развиваются чаще всего у тяжелобольных пациентов и/или получающих сопутствующую терапию, которая может вызывать подобные нежелательные явления.

Нежелательные явления со стороны почек

У тяжелобольных пациентов, получающих лечение вориконазолом, отмечались случаи развития острой почечной недостаточности, что, вероятно, было связано с терапией нефротоксическими лекарственными препаратами основного или сопутствующих заболеваний.

Мониторинг функции почек

Состояние пациентов следует регулярно контролировать с целью выявления признаков нарушения функции почек. Для этого необходимо проводить лабораторные исследования, в частности, определять концентрацию креатинина в плазме крови (см. раздел "Способ применения и дозы").

Мониторинг функции поджелудочной железы

Взрослые и дети, имеющие факторы риска развития острого панкреатита (например, недавно проведенная химиотерапия, трансплантация гематопоэтических стволовых клеток), должны пройти обследование (определение активности амилазы и липазы в сыворотке крови) для решения вопроса о терапии вориконазолом.

Нежелательные явления со стороны кожи

При терапии вориконазолом часто развиваются кожные реакции, в основном, у пациентов с серьезными основными заболеваниями, одновременно принимающих другие лекарственные средства.В большинстве случаев отмечалась легко или умеренно выраженная кожная сыпь. Во время лечения вориконазолом у пациентов наблюдались случаи тяжелых нежелательных реакций,таких как синдрома Стивенса-Джонсона,токсический эпидермльный некролиз,лекарственная реакция с эозинофилией и систеными симптомами (DRESS),которые могут быть жизнеугрожающими или смертельными(см.раздел "Побочное действие").

Если у пациента тяжелые нежелательные кожные реакции, вориконазол следует отменить.

Так какво время терапии вориконазолом возможно развитие фотосенсибилизации,то во время лечения пациентам (в том числе и детям) рекомендуется избегать воздействия прямых солнечных лучей и принимать защитные меры,такие как ношение одежды и применение солнезащитных средств с высоким коэффициентов защиты от ультрафиолетового излучения (SPF).

Нежелательные явления со стороны надпочечников

Сообщалось о случаях обратимой надпочечниковой недостаточности у пациентов,применяющих азолы,включая вориконазол.Также сообщалось о случаях недостаточности коры надпочечников у пациентов у пациентов,получающих азолы одновременно с кортикостероидами или без них.

У пациентов,получающих азолы без кортикостероидов,развитие недостаточности коры надпочечников связано с прямым ингибированием синтеза стероидов азолами.

У пациентов,принимающих кортикостероиды,ингибирование их метаболизма изоферментом CYP3A4,связанное с вориконазолом,может привести к избыточной выроботке кортикостероидов и подавлению функции коры надпочечников (см.раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами").

Синдром Кушинга с или без последующего развития недостаточности коры надпочечников также отмечался у пациентов,получающих вориконазол одновременно с кортикостероидами.

У пациентов,получающих терапию вориканозолом в течение длительного времени совместно с кортикостероидными препаратами(в т.ч. ингаляционными кортикостероидами,например,будесонидом или интраназальными кортикостероидами),следует осуществлять тщательный мониторинг функции коры надпочечников во время терапии, а также по окончанию применения вориконазола.Пациенты должны быть проинформированы о том,что необходимо обращаться за немедленной медицинской помощью,если у них появляются признаки и симптомы синдрома Кушинга или недостаточности коры надпочечников.

Длительное лечение

У пациентов с кожными реакциями фоточувствительности и дополнительными факторами риска сообщается о развитии плоскоклеточного рака кожи и меланомы на фоне продолжительной терапии. В случае возникновения у пациента фототоксических реакций он должен быть проконсультирован соответствующими специалистами и направлен к дерматологу. Следует рассмотреть возможность отмены вориконазола и назначения других противогрибковых препаратов. При продолжении терапии вориконазолом, несмотря на возникновение фототоксических поражений кожи, пациент должен регулярно проходить дерматологическое обследование с целью раннего выявления и лечения предраковых заболеваний кожи. Если у пациента развиваются поражения кожи, связанные с предраковыми заболеваниями кожи, плоскоклеточным раком кожи или меланомой, то следует рассмотреть вопрос о прекращении терапии вориконазолом.

Неинфекционный периостит

Имеются сообщения о случаях развития периостита у перенесших трансплантацию пациентов на фоне длительной терапии вориконазолом. Если у пациента боль в костях и имеются рентгенологические данные, указывающие на наличие периостита, следует рассмотреть возможность прекращения терапии вориконазолом после мультидисциплинарной оценки состояния пациента.

Применение у детей

Безопасность и эффективность применения препарата у детей младше 2 лет не изучалась. Вориконазол показан пациентам детского возраста от 2 лет и старше при постоянное контроле функции печени (у детей выше, чем у взрослых, частота повышения "печеночных" ферментов на фоне применения вориконазола).

Биодоступность вориконазола при приеме внутрь у детей в возрасте от 2 до 12 лет может быть снижена вследствие нарушения всасываемости или низкой массы тела. В таких случаях рекомендуется внутривенное введение вориконазола.

Частота развития фототоксических реакций у детей выше.В связи с тем, что фототоксические поражения могут перерождаться в плоскоклеточную карциному, у детей необходимо применять строгие меры по защите кожи от ультрафиолетового излучения. Детям с признаками фотостарения кожи, например, лентиго или веснушки, рекомендуется избегать солнца и обследоваться у дерматолога даже после прекращения лечения.

Наркотические анальгетики короткого действия (субстраты изофермента CYP3A4)

Период полураспада алфентанила удлиняется в 4 раза при одновременном введении с вориконазолом, поэтому необходим тщательный мониторинг связанных с применением наркотических анальгетиков нежелательных реакций (включая более продолжительный мониторинг функции дыхания).

Наркотические анальгетики длительного действия (субстраты изофермента CYP3A4)

Следует рассмотреть возможность снижения дозы оксикодона и других наркотических анальгетиков длительного действия, метаболизирующихся при участии изофермента CYP3A4 (например, гидрокодон), при одновременном применении с вориконазолом. Необходимо проводить тщательный мониторинг связанных с применением наркотических анальгетиков нежелательных реакций (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами ").

Фенитоин (субстрат изофермента CYP2C9 и мощный индуктор изоферментов цитохрома Р450)

При одновременном применении фенитоина и вориконазола рекомендуется осуществлять постоянный контроль концентрации фенитоина. Следует избегать одновременной терапии вориконазолом и фенитоином, за исключением тех случаев, когда предполагаемая польза превышает потенциальный риск (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами").

Эфавиренз (индуктор изоферментов цитохрома Р450; ингибитор и субстрат изофермента CYP3A4)

В случае одновременного применения вориконазола и эфавиренза следует увеличить дозу вориконазола до 400 мг каждые 12 часов, а дозу эфавиренза следует снизить до 300 мг каждые 24 часа (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами").

Глаздегиб (субстрат изофермента CYP3A4)

Ожидается,что одновременное применение вориконазола повышает концентрацию глаздегиба в плазме крови и повышает риск удлинения интервала QT(см.раздел "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами").Если невозможно избежать одновременного применения,рекомендуется часто проводить мониторинг ЭКГ.

Рифабутин (индуктор изоферментов цитохрома Р450)

Одновременное применение вориконазола и рифабутина противопоказано, так как рифабутин значительно снижает концентрацию вориконазола в плазме крови.

Ритонавир (мощный индуктор изоферментов цитохрома Р450, ингибитор и субстрат изофермента CYP3A4)

Применять одновременно вориконазол и ритонавир в низких дозах (100 мг 2 раза в сутки) следует лишь в том случае, если ожидаемая польза от приема вориконазола значительно превышает риск от их совместного применения (см. разделы "Противопоказания" и "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами").

Эверолимус (субстрат изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина)

Одновременное применение вориконазола и эверолимуса не рекомендуется, так как ожидается, что вориконазол существенно увеличит концентрацию эверолимуса в плазме крови. В настоящее время нет достаточного количества данных, которые позволили бы дать рекомендации по коррекции режима дозирования в такой ситуации.

Метадон (субстрат изофермента CYP3A4)

Рекомендуется постоянный мониторинг нежелательных и токсических реакций, связанных с метадоном, включая удлинение интервала QTc, при совместном применении с вориконазолом, так как возможно увеличение плазменной концентрации метадона. Может потребоваться снижение дозы метадона (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами").

Флуконазол (ингибитор изоферментов CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4)

Одновременное применение вориконазола и флуконазола внутрь у здоровых добровольцев приводит к существенному увеличению С_mах и AUC_τ вориконазола. Подходящий режим дозирования и частоты приема вориконазола и флуконазола не установлен. Рекомендуется мониторинг связанных с вориконазолом нежелательных реакций, если вориконазол применяется сразу после флуконазола.

Содержание натрия

Извлекаемое из одного флакона препарата количество бетадекса сульфобутилата натрия (3200 мг) соответствует 222,82 мг натрия. Это необходимо принимать во внимание при назначении препарата пациентам, которым следует придерживаться диеты с ограничением содержания поваренной соли.

Инфузионные реакции

При внутривенном введении вориконазола могут наблюдаться связанные с инфузией реакции, в частности, "приливы" крови к коже лица и тошнота. Если эти симптомы выражены, то следует рассмотреть целесообразность прекращения лечения (см. раздел "Побочное действие").

Вориконазол оказывает умеренное влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами. Он может вызвать преходящие и обратимые изменения зрения, включая нечеткость зрения, измененное/усиленное визуальное восприятие и/или фотофобию. При наличии таких симптомов пациентам следует избегать потенциально опасных действий, например, управление автомобилем или работа с механизмами. Пациенты, получающие терапию вориконазолом, не должны управлять автомобилем в темное время суток.

Лиофилизат – при температуре не выше 25 °С.

Восстановленный раствор (10 мг/мл) – при температуре от 2 до 8 °С в холодильнике.

Готовый к применению раствор (0,5-5 мг/мл) – при температуре от 20 до 30 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Отпускают по рецепту.

АО "Сандоз", 125315, г. Москва, Ленинградский проспект, д. 70;

телефон: (495) 660-75-09; факс: (495) 660-75-10